Nature：降压药α2-AR激动剂可诱导强效肿瘤免疫治疗！

梅斯解读：

免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方法，它能够通过激活或增强人体免疫系统来对抗肿瘤。其主要优点在于其针对性强、持久性高的长期效果。免疫治疗可以针对个体的肿瘤特征进行定制，从而提高治疗效果。与传统治疗相比，免疫治疗具有较低的毒副作用，并且能够产生持久的免疫记忆，有助于预防复发。然而，免疫治疗也存在一些缺点，同很多药物一样，一些患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后可能会出现耐药性，这极大地限制了这种治疗方法的使用，因此，解决这一问题变得迫在眉睫。 

2023年6月7日，比利时布鲁塞尔路德维希癌症研究所朱晶晶团队在《自然》杂志发表论文：Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors，该研究聚焦于α2-肾上腺素受体激动剂可乐定在肿瘤免疫治疗中的关键作用机制，在这项研究中，他们首次发现用于治疗高血压的一些分子可能帮助免疫系统更好地靶向癌细胞。

早在20世纪七十年代开始，α2-AR激动剂可乐定运用于临床，随后发现α2-AR激动剂的镇痛镇静作用。该类药激活α2-AR抑制去甲肾上腺素释放从而产生交感神经阻滞。近来此类药应用主要集中在可乐定和右美托咪定，这些药物的心动过缓、低血压等副作用不容忽视。

 ARs（肾上腺素受体）是一类G蛋白偶联受体。根据其结构、药理学和信号传导机制，它们被分为两种类型（α和β）和几种亚型，这其中，α2-ARs受体，能够通过Gi信号传递途径抑制腺苷酸环化酶的功能，从而减少环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶 A（PKA）的激活。但是，在肿瘤微环境中，存在一些免疫抑制机制，它们通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP的水平，从而抑制对抗肿瘤的免疫反应。正如我们上文中讲到的，科学家们正在开发一些相关的药物，用于癌症免疫治疗。因此作者认为，通过抑制腺苷酸环化酶，α2-AR激动剂可能比这些药物更有效，因为它们可以同时阻断多个增加cAMP水平的免疫抑制途径。

为了评估α2-AR在癌症进展中的作用，作者首先使用不同的α2-AR激动剂和拮抗剂治疗结肠肿瘤的小鼠。结果观察到肿瘤生长显著减少，并且小鼠的存活率增加（图1）

图1：用α2-AR激动剂GBZ、CLD或GFC或α2-AR拮抗剂YHB或PHE治疗小鼠MC38结肠癌1

 值得一提的是，研究团队还使用了其他的结肠肿瘤模型，在所有这些模型中，都能观察到α2-AR激动剂治疗后肿瘤生长都有类似的抑制效果。

进一步，研究人员在接受了α2-AR激动剂治疗的小鼠中观察到，MC38-OVA、TC-1和TiRP肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的PD-1表达增加了，同时肿瘤微环境（TME）细胞上的PD-L1也增加了（图2）。

图2：CD8+ T细胞中PD-1的表达(上)，MC38-OVA、TC-1和TiRP肿瘤中PD-L1的总活细胞(下)1

 这引起了科研团队的兴趣，因此作者测试了α2-AR激动剂与免疫检查点抑制剂的联合应用。在MC38-OVA模型中，他们观察到抗PD-1与α2-AR激动剂的联合应用显示出强大的协同抗肿瘤效果，导致大多数小鼠完全没有肿瘤生长（图3）。

图3：用GBZ、CLD、ICB或联合治疗小鼠MC38-OVA 的进展情况1

接下来，作者将CLD的抗肿瘤效力与普萘洛尔（PRP）-一种β2-AR拮抗剂进行了比较。从实验结果中观察到CLD在CT26癌症模型中比PRP更有效。与PRP相比，α2-AR激动剂的抗肿瘤效力增强，因此符合作者一开始的假设，即通过抑制腺苷酸环化酶产生cAMP，α2-AR激动剂可以阻断多个导致cAMP介导的免疫抑制途径。此外，研究人员还发现，α2-AR激动剂处理后，肿瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞呈现更高水平的活性状态，与更强的抗肿瘤免疫应答密切相关。此外，α2-AR激动剂还促进了CD4+ T细胞的活化和增殖，并增加了产生抗肿瘤免疫应答所需的细胞因子。 

综上所述，这项研究为开发新的免疫治疗策略和药物提供了全新的思路。通过调节肿瘤相关巨噬细胞和CD4+ T细胞的功能，α2-AR激动剂具备潜在成为免疫治疗药物的特质（图4）。这类激动剂几十年来已经被用于治疗高血压患者，它们的药理学和安全性已经得到了广泛研究。尽管可能需要使用比以往更高的剂量并减轻镇静作用，但是这项发现仍值得在癌症患者中进行α2-肾上腺素受体激动剂的临床测试。研究人员对未来的临床试验抱有极大期待，希望进一步验证这些发现，并将其推广应用于临床实践，为癌症患者带来福音。

图4：通过口服途径给予可乐定的抗肿瘤效果（a，b），以及α2-肾上腺素受体激动剂的抗肿瘤活性的示意模型1

在面对免疫检查点抑制剂在临床中表现出耐药性这一新的挑战中，全世界的科学家都正在积极努力，探索新的免疫调控机制和药物靶点，以提高癌症治疗的效果。除了本文中提出的这项研究之外，还有一些新的疗法被提出，比如CAR-T细胞疗法，这种疗法利用改造的免疫细胞来针对癌细胞，具有更为精准和个体化的作用方式，有望克服耐药性带来的限制。 

另一方面，研究人员也在研究免疫抑制机制的调节，以阻止肿瘤对免疫治疗的逃逸机制。这些努力旨在拓宽免疫治疗的应用领域，使更多患者能够受益。

参考文献：

1. Zhu, J., Naulaerts, S., Boudhan, L. et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors. Nature (2023).