Leukemia：二代TKI一线治疗CML的长期随访：关注不耐受和耐药的管理

CML二代TKI一线治疗

与伊马替尼一线治疗相比，二代TKI (2GTKI)一线（1L）治疗慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者可更快获得分子学反应。1L-2GTKI的优势包括，在高危预后评分CML患者和追求无治疗缓解（TFR）的患者中疗效更好。与伊马替尼相比，一线2GTKI治疗耐药的情况较少，因此缺乏有关管理策略的信息，尚无关于2GTKI和三代TKI (3GTKI)在2GTKI治疗失败患者中的直接对比，CML治疗指南也并未就1L-2GTKI治疗失败时的最佳治疗选择提供明确的建议。

《Leukemia》近日发表一篇单中心回顾性研究，提供了当前关于一线2G-TKI治疗失败的CML患者管理的信息，并提供了长期随访和后续治疗路径的详细分析。

研究结果

1L-2GTKI后的整体结局

该回顾性研究纳入2007-2022期间接受一线2GTKI治疗的成人CML-CP患者106例，基线见表1。

中位随访91个月，61例患者(57.6%)继续接受1L-2GTKI治疗，28例患者因不耐受(26.4%)转换治疗，17例患者因耐药(16%)转换治疗，具体见图1。

1L-2GTKI的早期缓解包括：106例患者中82例(77.3%)获得CCyR，中位至CCyR时间为3.4个月；MR3 76例(71.7%)，中位时间5.7个月；MR4 65例(61.3%)，中位时间13.8个月；MR4.5 55例(51.9%)，中位时间19.9个月；MR5 38例（35.8%），中位时间59.8个月。

61例未转换1L-2GTKI的患者中，44例(72.1%)仍在使用1L-2GTKI, 2例(3.3%)在慢性期死亡(1例T细胞幼淋巴细胞白血病和1例心脏事件)，15例(24.6%)处于TFR。61例(100%)均获得CCyR，58例(95%)获得MR3，52例(85.2%)获得MR4，46例(75.4%)获得MR4.5，37例(60.6%)获得MR5，中位至反应时间分别为3.6、5.5、14、21.3和61.9个月。

CCyR (MR2)、MR3、MR4、MR4.5和MR5的1年和3年累积反应率(不论几线TKI时获得)分别为81.3%和94.6%，59.6%和85.3%，26.7%和59%，14.2%和45.1%和2%和9.1%(图2)，至各反应水平的中位时间分别为4.1、7、17.5、22.8和56.8个月。

5年和7年无事件生存率（EFS）分别为58%和54.1% (图3a)， 5年和7年无进展生存率（PFS）分别为95.3%和93.9%。总体人群的7年OS为93.8%；未转换组、不耐受组和耐药组的7年OS分别为97.9%、100%和66.1% (p=0.001，图3b)。

不耐受患者

不耐受患者的中位随访时间为95.5个月，转至2L-TKI的中位时间为13.8个月，1L-2GTKI失败后的中位随访时间为81.7个月。

1L达沙替尼的53例患者中16例(30.2%)、1L尼洛替尼的10/46例 (21.7%)和1L bosutinib的2/7例(28.6%)停用1L-2GTKI。导致每种1L-2GTKI停药的毒性见表2。

17例(60.7%)接受2L伊马替尼治疗，11例(39.3%)接受2L-2GTKI治疗。2L治疗开始时的反应为：2L伊马替尼组，未知(n=2)，<MR3 (n=11)，≥MR3(n=4)；2L-2GTKI组，<MR3 (n=3)，≥MR3 (n=8)。转换为2L伊马替尼的患者中大多数短期内不成功，原因为不耐受和缺乏/丧失分子学反应：转换为2L伊马替尼的患者中仅2/17(11.8%)不需要转换为3L治疗，而2L-2GTKI组为5/11(45.4%)；此外后者仅1/11(9.1%)患者需要≥4L治疗，而2L伊马替尼组为5/17(29.4%)。4例因血液学毒性转为2L伊马替尼治疗的患者均出现耐药；11例因非血液学毒性不耐受1L-2GTKI的患者中，10例因不耐受2L伊马替尼而治疗失败。

17例更换为2L伊马替尼的患者中，10例(58.8%)因不耐受而至少1次更换为其他TKI：其中2例(20%)因1L-2GTKI不良反应持续存在，2例(20%)因不良反应持续存在并出现新的不良反应，6例(60%)因出现新的毒性；后者中3例患者因进一步不耐受需要更换至≥4 L。

2L-2GTKI组11例患者中，6例(54.5%)因不耐受而至少1次更换为其他TKI，其中5例的1L-2GTKI不良反应缓解，1例不良反应持续。所有患者均因新发毒性需要3L-TKI治疗：1例因不能耐受3L-TKI而停药，达到TFR，1例需6L-TKI。

大多数（25/28，89.3%)患者达到MR3，其中22例(78.6%)进一步获得更深反应。对于2L-TKI开始治疗时未达到MR4的患者(n=21)，2L-2GTKI组达到MR4的时间快于2L伊马替尼组：分别为15个月和34.6个月(p=0.025)。

6例停止治疗的患者中有3例在首次尝试中获得TFR：均接受2L-2GTKI治疗。3例首次尝试TFR失败的患者中，1例在停用5L伊马替尼后二次尝试并获得TFR。

28例不耐受患者中，23例(82.1%)继续服用TKI, 4例(14.3%)处于TFR期，1例(3.6%)在服用3L尼洛替尼时发生猝死，距诊断时间9.5年。

末次随访时，2L伊马替尼组分别有2例(11.8%)、5例(29.4%)、10例(58.8%)达到<MR3、MR3、DMR，2L-2GTKI组则为0例、2例(18.2%)、9例(81.8%)。所有患者均未进展为AP/BP，且均未接受异基因造血干细胞移植。

耐药患者

17例耐药患者的中位随访时间为72.5个月，更换为2L-TKI的中位时间为11个月，1L-2GTKI失败后的中位随访时间为61.5个月。

14例(82.3%)患者为原发性耐药(6个月时未MR1或12个月时未MR2；仅1例为21个月时未MR3)，继发性耐药有3例(17.7%)，分别发生于尼洛替尼治疗后19.7、68个月和达沙替尼治疗后60个月。转为2L方案时，3例为CHR, 11例为MR1, 3例为CCyR。

1L-2GTKI治疗失败后，11例更换为其他2L-2GTKI, 4例给予ponatinib，1例给予伊马替尼，1例进行异基因造血干细胞移植(alloSCT)。

因耐药更换1L-2GTKI的17例患者中，5例(29.4%)因不耐受而至少再次更换TKI。

2L治疗开始后的1年和2年累积MR3率分别为33%和54.1%。1L-2GTKI治疗失败后获得MR3时的TKI分别为：ponatinib (n=3，其中2例为2L，1例为3L)、尼洛替尼(n=3，其中2例在获得≥MR3后因不耐受或继发性耐药而更换TKI)、达沙替尼(n=1)和asciminib(n=1)。

在开始接受2L ponatinib治疗的4例患者中，2例患者的至MR3时间分别为13.8个月和6.2个月，而在接受2L-2GTKI或2L伊马替尼的患者中，至MR3的中位时间为19.6个月。后一组中仅2例患者末次随访时仍在服用2G-TKI；其余10例患者中，5例因第1次慢性期持续耐药或疾病进展而接受强化治疗(化疗1例，异基因造血干细胞移植4例)，此外，因不耐受或耐药而多次更换TKI后，1例在3L ponatinib获得MR3，1例在3L asciminib获得CCyR，2例在5L asciminib稳定MR3，1例在4L asciminib稳定MR4.5。

所有患者在 1L-2GTKI 失败时接受BCR::ABL1激酶结构域 (KD) 突变筛查。在4例患者 (23.5%) 中发现突变，即T315I、V299L、F359I、G250E各1例。

在因耐药更换的17例患者中，13例存活(76.5%)，其中11例(84.6%)仍在接受TKI治疗，2例(15.4%)是异基因造血干细胞移植后。4例患者(23.5%)死于CML相关因素：1例在开始服用1L尼洛替尼后2.75年时发生化疗难治性髓系急变，1例在服用1L尼洛替尼后7年时发生淋巴系急变，2例患者死于移植相关死亡。值得注意的是，所有进展和死亡均发生于2L-2GTKI组。

无治疗缓解

28例患者尝试TFR，其中22例中断1L-TKI治疗，其余6例中，2例中断2L-TKI治疗，3例中断3L-TKI治疗，1例中断6L-TKI治疗，均为不耐受组。1L-2GTKI耐药后的患者均未尝试TFR。

中位TKI治疗时间为6.8年，中位DMR为4.6年，TKI停药后MR3中位维持随访时间为4.3年。

10例患者在TKI停药后丧失MR3，中位至丧失MR3时间为7.3个月，整组患者的3年TFR率为60.7% (图3c)，在停用1L-2GTKI的患者中为64.7%，在不耐受的患者中为50% (p=0.46)。

单独分析时，22例1L-2GTKI停药患者的中位TKI治疗时间为7.2年，中位DMR为5.2年，TKI停药后MR3中位维持随访时间为4.2年。7例复发患者的中位MR3丧失时间为8.5个月。

总结

作者回顾性分析了106例接受 1L-2GTKI 治疗的 CML-CP 患者的结局，中位随访时间为91个月。45例患者 (42.4%) 换用其他TKI，其中28例因不耐受 (26.4%)，17例 (16%) 因耐药。大多数维持 1L-2GTKI 的患者获得深度分子学反应，15例 (14.1%) 处于无治疗缓解。不耐受患者也可获得DMR，尽管大多数需要多次 TKI 改变，且缓解较慢，尤其是在接受 2L伊马替尼治疗时。耐药患者结局较差，7年OS(66.1%) 显著低于不耐受患者和保持 1L-2GTKI 的患者（分别为100%和97.9%；p=0.001）。

1L-2GTKI 的失败仍是临床挑战，通过转换为其他2GTKI 可有效管理不耐受患者，但耐药患者需要早期考虑3/4GTKI。需要就最佳治疗策略达成专家共识，尤其是对于耐药患者，以及鉴于低剂量ponatinib方案时代和新型 STAMP 抑制剂asciminib可用。尽管该研究结果必须由来自其他和更大型的研究进行确证，但仍可揭示 1L-2GTKI 治疗患者的长期结局，并提供管理策略供参考。

此外，该研究提供了1L-2GTKI治疗失败后最长的随访时间，并具有单中心的优势，保证了临床数据和患者管理的同质性；有助于增加证据，并有助于描述CML治疗中这一具有挑战性场景的最佳实践。

参考文献

Claudiani, S., Chughtai, F., Khan, A. et al. Long-term outcomes after upfront second-generation tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia: managing intolerance and resistance. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02187-w