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一片冰心在玉壶 | 从安全性浅谈PD-L1/PD-1在小细胞肺癌一线治疗中的地位

2023-10-16 VIP说 VIP说 发表于上海

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2023 WCLC将于9月9日-12日在新加坡举办，众多重磅研究将在本届WCLC上公布结果，部分摘要已经在线。其中，RATIONALE-312研究将在SCLC环节口头报告结果（OA01.06，摘要已经

2023 WCLC将于9月9日-12日在新加坡举办，众多重磅研究将在本届WCLC上公布结果，部分摘要已经在线。其中，RATIONALE-312研究将在SCLC环节口头报告结果（OA01.06，摘要已经公布），让我们先睹为快。

 

RATIONALE-312研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究（NCT04005716），旨在比较替雷利珠单抗+铂类和依托泊苷与安慰剂+铂类和依托泊苷作为一线疗法治疗初治的广泛期SCLC患者的疗效和安全性。替雷利珠单抗是人源化PD-1抑制剂，此前已获批用于晚期NSCLC的一线治疗，取得PFS获益。

自从两款进口PD-1抑制剂(K药和O药)相继在SCLC失败后，人们似乎认为，PD-1抑制剂对于SCLC的获益是有限的。但是2022年斯鲁利单抗首先打破了这一魔咒，取得阳性结果，今年WCLC公布摘要看，RATIONALE-312研究也取得阳性结果（中位随访时间14.2个月），试验组和对照组中位总生存期分别为15.5个月 vs 13.5个月，HR值为0.75（0.61-0.92）。

目前已有5个免疫检查点抑制剂在SCLC一线治疗取得阳性结果，其中3个是PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗），2个是PD-1抑制剂（斯鲁利单抗、替雷利珠单抗）。这5个抑制剂的临床试验数据能我们哪些启示呢？

 

5款PD-L1/PD-1联合化疗均取得了OS的获益

 

PD-L1抑制剂中，阿得贝利单抗联合化疗mOS最长，达15.3个月，2年生存率达31.3%，明显优于另外两款进口PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的12-13个月和22%左右的2年生存率。两款国产的PD-1抑制剂斯鲁利单抗和替雷利珠单抗，mOS相当，均在15个月左右。

阿得贝利单抗数据

CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS达15.3个月（vs 对照组12.8个月），HR值0.72（0.58-0.90）。2年生存率达31.3%，是对照组的近2倍，这意味着阿得贝利单抗联合化疗让约1/3的患者活过了2年，再次刷新了PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌中的生存数据[1]。

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图1 CAPSTONE-1研究OS数据

 

阿替利珠单抗数据

 

Impower133研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗的中位OS达12.3个月，（vs 对照组10.3个月），HR值0.76（0.60-0.95）。2年生存率达22.0%[2]。不过该研究仅纳入17%亚裔人群，在中国人群的疗效仍待验证。

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图2 IMpower133研究OS数据

而本次WCLC上，Impower133研究也将公布长期随访数据（摘要已公布），摘要显示阿替利珠单抗联合化疗组5年生存率达12%(2023WCLC OA01.04)。

度伐利尤单抗数据

 

CASPIAN研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗的中位OS达12.9个月（vs 对照组10.5个月），HR值0.71（0.60-0.86）。2年生存率达22.9%，3年生存率达17.6%（截至数据更新时中位随访时间39.4个月）[3]。该研究也仅纳入15%亚裔人群。

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图3 CASPIAN研究OS数据

斯鲁利单抗数据

ASTRUM-005研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗的中位OS达15.8个月（vs 对照组11.1个月），HR值0.62（0.50-0.76）。2年生存率达31.7%[4]。ASTRUM-005是一项全球多中心临床研究，纳入67%中国人群，还纳入了俄罗斯、格鲁吉亚和乌克兰的患者[5]。

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图4 ASTRUM-005研究OS数据

替雷利珠单抗数据

 

RATIONALE-312研究将在本次WCLC上公布结果，从公布的摘要看，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS达15.5个月（vs 对照组13.5个月），HR值为0.75（0.61-0.92）。2年生存率达33.2%，模型估算的3年OS率为25%，但中位随访时间只有14.2个月，数据成熟度较低。而度伐利尤单抗的CASPIAN研究在中位随访时间达39.4个月时，才首次公布一线治疗广泛期SCLC的3年OS率。可见替雷利珠单抗的3年OS率结果非常不稳健，期待oral的全文数据公布[6]。

5款PD-1/PD-L1抑制剂安全性大不同

 

不过，这5款PD-1/PD-L1在安全性上的表现是有较大差别的。从免疫相关不良反应（irAE）数据看，阿得贝利单抗更加优异。
CAPSTONE-1研究试验组irAE发生率为27.8%（vs 对照组17.2%），相较于对照组仅提升10.6%；CASPIAN是开放标签的研究，度伐利尤单抗组irAE发生率为20.0%（vs 对照组3.0%）相较于对照组提升17%；Impower133研究中，阿替利珠单抗组irAE发生率为41.4%（vs 对照组24.5%），相较于对照组提升16.9%；而2款PD-1抑制剂ΔirAE较高，ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗组irAE发生率为37.0%（vs对照组18.4%），相较于对照组提升18.6%；RATIONALE-312研究中，替雷利珠单抗组irAE发生率为38.3%（vs对照组17.9%），相较于对照组提升最高，达20.4%。
从irAE的Δ值看，阿得贝利单抗在所有PD-1/PD-L1中安全性更好。而在2款PD-1中，斯鲁利单抗似乎比替雷利珠单抗还要稍好一些，但是斯鲁利单抗的5级TEAE达7.7%[7]，同为PD-1的替雷利珠单抗本次并未公布这一数据。

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图5 5项小细胞肺癌III期临床试验irAE数据

既往汇总分析也显示，PD-1和PD-L1抑制剂在安全性上存在差异，因AE导致停药的比例。
PD-1抑制剂显著高于PD-L1抑制剂[8]，原因可能是PD-L1抑制剂保留了细胞死亡配体2功能来维持正常的免疫稳态。
阿得贝利单抗安全性更佳，究其原因是选择了IgG4抗体并且做了独特的抗体改造。既往人们认为PD-L1表达在肿瘤细胞上，而PD-1表达在T细胞表面，因此PD-L1抗体保留Fc段效应功能（ADCC，CDC，ADCP等效应），不仅可以阻断这一信号通路，同时也可以进一步杀伤肿瘤细胞，增强疗效。然而随着对于免疫微环境了解的不断深入，人们发现，PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞表面，在T细胞，树突细胞，巨噬细胞等表面均有表达，甚至某些细胞的表达量还高于肿瘤细胞[9]。如果抗体具有Fc段效应功能，甚至有目的的增强效应功能，可能会导致免疫微环境中的免疫细胞被杀伤，导致不可控的疗效损失和不良反应。
IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。

真实世界疗效与安全性如何平衡？

 

广泛期小细胞肺癌相比晚期非小细胞肺癌，恶性程度高，患者疾病负担重，生存期短，治疗难度大。小细胞肺癌的免疫治疗，应该更需要平衡疗效和毒副作用，方能让这些患者在取得肿瘤缓解的同时，坚持持久的抗肿瘤治疗。国际上两款PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，双双在挑战广泛期小细胞肺癌的III期研究中“折戟沉沙”，因未能取得阳性结果而被FDA撤销适应症。此后，西方国家再无PD-1抑制剂在广泛期SCLC开展III期临床研究。而国际上两款PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相继取得广泛期SCLC的成功，并获得FDA批准。国内自主研发的全新一代PD-L1抑制剂阿得贝利单抗进一步验证了PD-L1单抗在中国广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，并获得国家药监局批准。疗效可靠，安全性更优的阿得贝利单抗，在延长患者生存的同时，可以进一步提高生活质量，将能够更好的惠及中国小细胞肺癌患者。

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图6 5项小细胞肺癌III期临床试验数据

参考文献

[1] Ying Cheng.2022 AACR. CT038

[2] Liu SV et al., ESMO 2020 No.1781MO

[3] Luis Paz-AresL, et al. 2021ESMO. LBA61   

[4] Ying Cheng.2022ESMO ASIA. LBA9.

[5] Ying Cheng.JAMA 2022

[6] Ying Cheng.2023WCLC. OA01.06

[7] ASTRUM-005-supplement. JAMA 2022 Sep 27;328(12)  

[8] Cancer Immunology, Immunotherapy volume 71, pages637–644 (2022)

[9] Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835

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