BioRxiv：胰腺癌的「刹车」：AFT3的缺失能有效阻止癌症发生！

近日，加拿大韦仕敦大学肿瘤生理学系的Christopher L. Pin教授团队在生物预印本网站bioRxiv上发表重要结果，发现激活转录因子AFT3在KRAS介导胰腺导管腺癌的腺泡-导管化生（ADM）过程中扮演重要角色，敲除这个基因可能能够阻止胰腺癌的发生。

未折叠的蛋白应答（UPR）是内质网应激状态下，正在合成的蛋白停止折叠并上调分子伴侣以产生保护细胞的作用；这一反应与多种癌症的病理过程密切相关，在胰腺癌的发病中也被激活。前期的细胞实验提示，干预UPR过程可能是治疗胰腺癌的潜在靶标之一。

UPR过程的下游信号有PKR样内质网激酶（PERK）、肌醇依赖酶1（IRE1）和激活转录因子6（ATF6）等，其中PERK通路激活后Atf3基因显着上调。Atf3仅在胰腺发生胰腺炎等损伤前不表达，并与胰腺癌和胰腺炎相关信号通路SMAD、MAPK相互作用，影响DNA修复和细胞周期调节，还能与NF-κB结合并抑制IL-6和TLR-4等细胞因子表达。

因此，研究者假设ATF3是PDAC起始和进展所必需的。研究者构建一种转基因模型小鼠（Atf3-/-），ATF3敲除并且KRAS在胰腺腺泡高表达，也就是说，小鼠注定会发展成PDAC但无法表达ATF3基因。

研究者将模型小鼠暴露于青霉素下以诱导胰腺炎的发生，根据形态学和生化分析，发现Atf3-/-小鼠在复发性胰腺炎中较野生型小鼠腺泡-导管化生（ADM）过程更少，增殖能力更强；同样，Atf3-/-小鼠更不易发展出自发性胰腺上皮内瘤和PDAC。

Atf3-/-小鼠更不易发展出PDAC

另外，尽管Atf3-/-小鼠表现出恶病质样表型，但最终不会进展到PDAC。ATF3激活转录因子的缺失不仅显示出对腺泡细胞的保护作用，并且改变胰腺纤维化和免疫细胞浸润等多个方面；因此表明ATF3在胰腺癌病理学中的作用并不单纯。

ATF3影响胰腺中多种细胞类型

本项研究主要发现了ATF3在胰腺炎和胰腺导管腺癌的发生中扮演重要角色，其作用广泛表现在在腺泡细胞、星状细胞和免疫细胞中，后续工作需要有细胞特异性地阐释ATF3如何阻碍KRAS介导的PDAC发生。另外，Pin等强调从ATF3着手、进而靶向UPR，可能是调节胰腺相关病理过程的关键所在！

原始出处：

Nawab Azizi， et al. Loss of Activating Transcription Factor 3 prevents KRAS-mediated pancreatic cancer. BioRxiv， 27 Mar， 2020.