超越化疗？首个肺癌ADC药物Dato-DXd III期数据公布，非鳞癌疗效更优

根据加州大学洛杉矶分校（UCLA）的胸部肿瘤医学专家Aaron Lisberg医学博士在 2023 年ESMO大会上公布的 3 期TROPION-Lung01研究（NCT04656652）数据，Trop-2靶向抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062a）与多西他赛相比，显著改善了晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）。遗憾的是，罹患肺鳞癌的患者并没有从Dato-DXd治疗中获益。

▲会议现场

Lisberg在会议期间表示：“我们需要明确我们所看到的这种非鳞癌获益是否完全由那些携带可干预基因变异的患者导致的。除了三名患者外，所有患者均具有非鳞癌的组织学特征，PFS的HR为 0.38，数据利于Dato-DXd。结果证实，这种获益并不是完全由携带基因变异的患者导致的，无论有无可干预的基因变异均能从Dato-DXd治疗中获益，因为没有携带可干预基因变异患者PFS的HR为 0.71（95%CI，0.56-0.91）。”

Aaron Lisberg，MD

研究设计

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的 3 期试验，旨在评估Dato-DXd（6.0mg/kg，Q3W三周一次]）与多西他赛（75 mg/㎡，Q3W）治疗既往接受过至少一种疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性差异，该研究入组患者为IIIB、IIIC或IV期的晚期/转移性NSCLC，这些患者之前未接受过多西他赛治疗，且ECOG体能状态为 0 或 1。那些没有可干预的基因变异的患者接受了 1 或 2 种既往治疗包括含铂化疗和抗PD-(L)1单克隆抗体。具有可干预的基因变异的患者（EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、MET14号外显子跳跃或RET阳性），接受了 1 或 2 种获批的靶向治疗以及含铂化疗和最多 1 种抗PD-(L)1单克隆抗体。

▲研究设计

患者按 1:1 随机分配接受每 3 周 6 mg/kg Dato-DXd治疗或每 3 周 75 mg/㎡多西他赛治疗。分层标准包括组织学、有无可干预基因变异、地区以及最近接受的治疗中是否包含抗PD-(L)1单克隆抗体。该试验的主要终点是盲法独立中央审查的PFS和OS。次要终点包括ORR、DOR和安全性。

Dato-DXd组和多西他赛组之间的基线特征总体上平衡良好。患者为男性（61% vs 69%）；亚洲人（40% vs 39%）、白人（41% vs 41%）、黑人（2% vs 1%）或其他种族（17% vs 18%），以及吸烟（分别为 80% 和 82%）。在Dato-DXd组与多西他赛组中，患者的ECOG体能状态评分为 0（30% vs 31%）或 1（70% vs 69%），非鳞癌（78% vs 77%），基线期有脑转移（17% 与 15%）。患者接受过 1 种（56% vs 57%）、2 种（36% vs 33%）或至少 3 种（7% vs 9%）既往治疗，且既往系统性治疗包括含铂化疗（99% vs 100 %）、抗PD-(L)1治疗（88% vs 88%）和靶向治疗（15% vs 16%）。此外，Dato-DXd组的中位年龄为 63 岁（范围，26-84 岁），多西他赛组的中位年龄为 64 岁（范围，24-88 岁）。每组中 17% 的患者携带可干预的基因变异——Dato-DXd组中 13% 的患者携带EGFR突变，多西他赛组中 15% 的患者携带EGFR突变。

▲基线特征

研究结果

疗效数据

接受Dato-DXd的意向治疗人群（ITT）中患者（n = 299）的中位PFS为 4.4 个月 （95% CI，4.2-5.6），而多西他赛组（n = 305）的中位PFS为 3.7 个月，证明PFS取得具有统计学意义的显著性改善（HR，0.75；95% CI，0.62-0.91；P = .004）。Dato-DXd 组的客观缓解率（ORR）为 26.4%（95% CI，21.5%-31.8%），而多西他赛组为 12.8%（95% CI，9.3%-17.1%），中位缓解持续时间（DOR）分别为 7.1 个月（95% CI，5.6-10.9）和 5.6 个月（95% CI，5.4-8.1）。

▲ITT人群中的PFS

数据显示，在关键亚组中，除肺鳞癌患者外，几乎所有接受Dato-DXd患者都经历了PFS的改善（相对于多西他赛）。最明显的获益可在基线期具有可干预基因变异的患者（HR，0.38）、非鳞癌患者（HR，0.63）和脑转移患者（HR，0.64）中观察到。

▲根据组织学分层的PFS，图中为非鳞癌（左）和鳞癌（右）

ITT人群的中期总生存期（OS）分析表明，Dato-DXd组患者的中位OS为 12.4 个月（95% CI，10.8-14.8），而多西他赛组中位OS为 11.0 个月（95% CI，9.8-12.5）（HR，0.90；95% CI，0.72-1.13）。非鳞癌患者的HR为 0.77（95% CI，0.59-1.01），鳞癌患者的HR为 1.32（95% CI，0.87-2.00）。中期分析的患者数量占整体的 74%，试验正在继续进行，Lisberg表示最终的OS分析将在未来的会议上发布。

治疗时间

截至 2023 年 3 月 29 日，Dato-DXd组中有 18% 的患者仍在接受治疗，而多西他赛组为 6%。停药的原因包括不良反应（AE；13% vs 16%）、疾病进展（58% vs 62%）、临床进展（3% vs 4%）、停药或医生决定（4% vs 8%）、死亡（3% vs 3%），或其它原因（1% vs 1%）。

Lisberg表示：“Dato-DXd组持续接受治疗的患者数量是多西他赛组的 3 倍。超过一半接受多西他赛治疗的患者的治疗时间为 3 个月或更短。相比之下，接受Dato-DXd治疗的患者中，有 20% 的患者接受治疗时间为 9 个月或更长，而接受多西他赛治疗的患者中，只有不到十分之一的患者接受治疗时间超过 9 个月。”

患者接受Dato-DXd或多西他赛治疗时间详细数据如下：0-3个月分别为 40% 和 58%，3-6 个月分别为 25% 和 23%，6-9个月分别为 16% 和 12%，接受至少 9 个月治疗的分别为 20% 和 8% 。

安全性数据

在安全人群中，87% 的患者在接受Dato-DXd（n = 297）和多西他赛（n = 290）时经历过任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中分别有 25% 和 41% 的患者出现 3 级或更高级别的不良事件。与多西他赛相比，除了观察到的 3 级TRAE较少之外，Dato-DXd组的患者因TRAE导致的剂量减少或停药较少。TRAE分别与剂量减少（20% vs 29%）、剂量延迟（17% vs 11%）和停药（8% vs 12%）相关。此外，Dato-DXd 组中的 3 名患者和多西他赛组中的 2 名患者因TRAE死亡。

▲安全性汇总

在Dato-DXd组中没有观察到新的安全信号。研究中Dato-DXd组与多西他赛组最常见的任意级别TRAE是口炎（47% vs 16%）、恶心（34% vs 17%）、脱发（32% vs 35%）、中性粒细胞减少症（4% vs 26%）、食欲下降（23% vs 16%）和贫血（15% vs 20%）。多西他赛组中血液学 TRAE 发生的频率更高，多西他赛组中有 23% 的患者出现 3 级或更高级别的中性粒细胞减少症。Dato-DXd 组报告的 3 级或更高 TRAE 包括口腔炎（6%）、贫血（4%）、乏力（3%）和恶心（2%）等。

Dato-DXd组中特别令人感兴趣的AE包括干眼（6.1%，主要为 1 级和 2 级），流泪增多（5.4%）；口炎也是一个令人感兴趣的AE。药物相关间质性肺病（ILD）导致 7 人死亡，其中 4 人死亡主要归因疾病进展；ILD发生在 4 名非鳞癌患者和 3 名鳞癌患者中。此外，每组中有 8% 的患者发生了输注相关反应。

Lisberg总结道：“Dato-DXd是首个与多西他赛相比，在先前接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，显著改善PFS的抗体药物偶联物（ADC）。数据非常清楚地表明，PFS获益主要来源于携带或未携带可干预的基因变异的非鳞癌患者，而鳞癌患者没有取得相同的获益。观察到 3 级或更高级别的ILD，这凸显了仔细监测和遵守ILD管理指南的必要性。”

参考文献：

[1]Dato-DXd Significantly Improves PFS in Select Subsets of Advanced/Metastatic NSCLC.https://www.onclive.com/view/dato-dxd-yields-statistically-significant-pfs-benefit-vs-docetaxel-in-advanced-metastatic-nsclc-itt-and-non-squamous-populations

[2]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1305-S1306. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.061