高血压联合治疗的理论与实践

    高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。全球有近10亿以上的高血压患者。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位[1]。我国的高血压的防治面临着严峻的形势，高血压的知晓率、治疗率和控制率很低。最近的资料显示上述指标有所改善，但远未到达理想目标。因此高血压患者的血压达标已经成为目前高血压治疗中的重要环节。

1、有效的血压控制对预防高血压相关心血管事件具有重要意义

据估计，在有危险因素的I期高血压患者，10年内如能将持续降低收缩压12mmHg可以在11例患者中避免1例死亡。对有心血管疾病或者靶器官损害的患者采用同样的标准可在治疗的9例患者中就可以避免1例死亡。在临床中，抗高血压治疗平均可以降低35-40%的脑卒中发生，20-25%的心肌梗死和超过50%的心力衰竭的发生。

2、联合治疗是大多数高血压患者控制血压的实际需要

临床试验表明单一用药一般仅可控制40%～60%或更少患者的血压，对II级以上高血压患者以及高危的高血压患者则血压的控制效果更差。JNC-7和2007-2009年欧洲高血压协会/欧洲心脏病学协会的高血压治疗指南均明确指出为了达到目标血压，大部分患者需要用一种以上的药物的联合治疗。中国2011年高血压指南指出：“多年的临床研究归纳出降压治疗中药物应用的4个基本原则，即小剂量开始，优先选择长效制剂，联合应用及个体化…。在联合治疗原则中提出：联合用药具有增加降压效果又不增加不良反应的优点，一般是在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需一开始就联合治疗。对血压≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用小剂量固定复方制剂”。因此两种药物的联合治疗具有一定高血压治疗的优势。

3、固定复方是联合治疗的重要形式

以往高血压药物治疗策略基本有以下几种：阶梯治疗（一种药物治疗无效增加另一种药物）、序贯治疗（一种药物治疗无效换另一种药物）和联合治疗（2种药物一起治疗）。前两者均以单一药物治疗为基础，其优点是简便、花费少，但有许多缺点：(1)控制率不佳[3]；(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，副作用可按指数级增加[4]；(3)机体代偿机制可产生反调节；(4)患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。

而联合用药理论上具有下述优点[5-8]：(1)作用机制不同降压作用可累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量过大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，相互限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者的依从性与生活质量；(6)由于剂量的减少，可降低药物的价格。

目前认为固定复方制剂是对高血压联合用药及个体化用药原则的补充或延伸。固定配比的复方制剂可以降低用药剂量、提高疗效、减少副作用、可以提高病人的依从性，从而可以提高血压患者的治疗率。治疗高血压的复方药物是经过科学的筛选而产生，其配比对大多数高血压患者来说应具有一定的合理性。这些复方制剂为高血压治疗的联合用药提供了一种选择，为个体化用药提供了一个参考，特别是对基层医生的用药具有指导意义。

4、固定复方制剂的优势

（1）协同降压、减小不良反应 与单药治疗相比，固定复方制剂具有明显优势，多种药物通过不同机制降低血压，疗效叠加，显著增加了血压降低的比例，可使更多的患者达到目标水平。如血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAAS机制与容量机制进行双重阻断，降压方面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB可以抑制RAAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，ARB还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。获得单药无法比拟的降压效果。

（2）．提高依从性 高血压患者的过于复杂的方案常常影响了病人的依从性。HOT研究证实血压下降至130/83 mmhg对心脑血管的保护作用最佳，但大部分病人(69%)需要两种以上的药物才能将血压降到这一目标值。UKPDS研究也证实若要严格控制血压至少需要两种药物。若血压能在治疗数周，不是数月内达标，病人的信心和服药的顺应性增加，血压较快达标减少病人处于持续高血压状态的不良影响。固定复方制剂具有协同降压、服用方便的特点，能够提高患者的依从性。

（3）．减少治疗费用 研究发现若病人采用按顺序单药治疗方案，换用一种单药降压治疗，每年的药费将增加20%。而固定复方制剂对不同机制导致的高血压人群均有效，同时相互协同、相互补充，提高了疗效、减少了副作用，降低了治疗费用。

5、传统固定复方制剂在高血压治疗中的应用

目前，老复方种类繁多，根据是否纯化学药分为两大类：化学药复方和化学药加中药复方。后者以复方罗布麻片和珍菊降压片为代表，传统国产固定复方制剂中以北京降压0号、复方降压片、珍菊降压片等较为常用。

北京降压0号是一种降压疗效确切，副作用相对小，价格比较便宜，在临床广为使用，为我国高血压的防治工作做出了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、双肼屈嗪、双氢克尿噻和氨苯喋啶等老药组成，其配方的科学性以及是否适宜于当代的高血压治疗，在学术界有争议。

复方降压片其中含利血平、双肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、异丙嗪、利眠宁以及小剂量维生素B1和B6、泛酸钙、氯化钾及三硅酸镁。起主导降压作用的是前三种成分。此复方制剂是根据抗高血压药联合用药的原则而组成的复方制剂，目的在于增加疗效、抵消或减少药物不良反应，对轻、中度高血压有一定的疗效，因价格低廉，服用方便，目前仍在临床上应用。

珍菊降压片含可乐定、氢氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠层粉等成分，在临床上也有一定的应用。国产固定复方制剂在抗高血压中的临床价值和地位有待于循证医学证据的支持。

6、新型固定复方制剂在高血压治疗中的应用

相对传统国产固定复方制剂而言，新型的固定复方制剂配伍更加科学合理，有更多的循证医学证据支持。参考联合用药方法的AB/CD法则（A是指ACEI和ARB，B指β受体阻滞剂，C指CCB，D指利尿剂；其中A、B两类药物抑制RAAS、SNS活性；C、D两类药物激发RAAS、SNS活性），新型固定复方制剂又可以分为四大类即ACEI或ARB与利尿剂固定复方制剂， ACEI或ARB与CCB固定复方制剂，β受体阻滞剂与CCB固定复方制剂以及目前不太提倡的β受体阻滞剂与利尿剂的固定复方制剂等。近几年，美国JNC-7和欧洲高血压指南对联合用药尤其是新型固定复方制剂相当重视。本文主要介绍已经上市,而且有应用经验的ARB/利尿剂的固定复方。

ARB和噻嗪类利尿剂固定复方制剂能够更有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，对必须联合用药的病人来说无疑是一种合理有效的选择。

此类固定复方制剂中，氯沙坦/氢氯噻嗪(海捷亚)，厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）上市较早，应用广泛。近期缬沙坦/氢氯噻嗪（复代文）和替米沙坦/氢氯噻嗪（美嘉素）的也相继上市，而替米沙坦/氢氯噻嗪（美嘉素）作为最新一代的固定复方制剂，其主要成分替米沙坦是经欧洲药品评审局（EMEA）和美国食品和药品管理局（FDA）批准，惟一一个具有全面心血管保护适应症的ARB类药物。正是由于固定复方期疗效好、依从性好才体现了较好的临床高血压控制的疗效。

（1）ARB/氢氯噻嗪的固定复方体现了更强的降压疗效。在INCLUSIVE研究中,使用厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺）治疗8周,如果血压仍未达标,安博诺剂量增倍再治疗8周。观察结果显示,固定剂量复方制剂获得了显著的治疗效果,且耐受性良好。替米沙坦/氢氯噻嗪（美嘉素）80mg/12.5mg较替米沙坦80mg或氢氯噻嗪12.5mg单药治疗可以大幅度降低平均卧位舒张压和收缩压（都有统计学意义）。

（2）ARB/氢氯噻嗪的固定复方体现了比单药治疗有更快的达标率。氯沙坦50mg /氢氯噻嗪12.5 mg (海捷亚) 降压的起效时间从原来单药（氯沙坦）的3周提前到1周, T/P比值从原来单药的67%,增加到85%，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5 mg (安博诺) 从原来单药（厄贝沙坦）的起效时间2周提前到1周。T/P 比值 >80% ，血压降到<90 mmHg的反应率由单药的71%上升到86% ，明显提高了达标率。

（3）ARB/氢氯噻嗪固定复方治疗有低的不良反应和更好的安全性。替米沙坦/氢氯噻嗪固定复方不良事件的发生率要低于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂联合氢氯噻嗪治疗相比基本相同。在老年收缩期高血压大规模随机试验中，替米沙坦/氢氯噻嗪导致周围性水肿的发生率明显低于氨氯地平/氢氯噻嗪。替米沙坦/氢氯噻嗪的临床试验包括超过1700位患者接受联合治疗没有出现药物意料之外的不良事件。意外事件发生率与安慰剂或替米沙坦单药治疗相似，大部分的不良事件是轻微的，短暂的，且不需要停药。

（4）新型固定复方在高血压治疗中的方便性调整，有利于血压的持续控制。

高血压患者在血压的治疗中会出现血压的波动，这种血压的波动有季节性也有神经原性等多种原因，鉴于这种固定复方中的主要成分为ARB，而副要成分为小剂量利尿剂，在调整药物过程中建议：冬季可以增加ARB单药的剂量，夏季减去复方制剂中的利尿剂保持ARB的成分，这样有利于血压的稳定。

（5）CCB+他汀类降脂药物的联合，氨氯地平/阿托伐他汀的固定复方（多达一）

胆固醇水平是唯一与冠心病风险增加显著相关的危险因素,一些研究显示：高血压患者合并血脂紊乱的达50%，这些患者可能已经存在进展性的动脉粥样硬化病变。ASCOT-LLA研究显示，高血压患者在严格控制血压的基础上，随机接受阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗，联合治疗（氨氯地平加用阿托伐他汀比单纯降压治疗可以进一步显著降低心病事件36%（P=0.0005）。降压+降胆固醇可以更多降低冠心病事件。多达一是在这一背景下诞生，为高血压的多重危险因素的综合控制提供了最佳的可能。

（6）ACEI+叶酸的联合，依那普利/叶酸的固定复方（依叶片）

高同型半胱氨酸血症（HHcy）也是导致心脑血管事件发生的另一重要因素，高血压患者有约70%存在Hcy增高，叶酸是迄今为止已知降低Hcy水平最有效的药物。2007年《Lancet》中发表了有关叶酸预防脑卒中的荟萃分析结果，确认了长期服用叶酸降低Hcy能够显著降低脑卒中风险[2]。同时研究也表明叶酸降低Hcy疗效与基线Hcy水平成正比，在降压的同时补充叶酸显然是我国高血压的重要防治策略。我国研究显示：ACEI/叶酸的固定复方组（依那普利/叶酸10/0.8）较相同剂量的自由联合组（10+0.8）降低Hcy的疗效进一步提高。显示了固定复方的治疗方案在协同降压和降低Hcy方面的优势。

小结：高血压患者需要积极有效的控制血压，在高血压治疗中已有循证和临床研究证实采用联合治疗在降压中的优势，其中固定复方治疗是联合治疗的一种好的方式，固定复方具有疗效增加、不良反应低、依从性好以及效益经济比好的优点，是目前高血压治疗中的一种选择。

参考文献：

1. 中国高血压防治指南起草委员会. 中国高血压防治指南. 高血压杂志，2000，8(1)：102-108

2. Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis．Lancet, 2007. 369: 1876-1882.

3. Materson BJ, et al. Single-drug therapy for hypertension in man. N Engl J Med 1993; 328:914-921

4. Stanton T, Reid JL. Fixed dose combination therapy in the treatment of hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16(2):75-78

5. Waeber B, Brunner HR. Rationale for the use of very-low-dose combination as first-line treatment of hypertension. J Hypertens Suppl 2001; 19 Suppl4:S3-S8

6. Prisant LM. Fixed low-dose combination in first-line treatment of hypertension. J Hypertens 2002; 20(suppl 1):S11-S19

7. Moser NM, Black HR. The Role of Combination Therapy in the Treatment of Hypersion. Am J hypertens 1998; 11:73S-78S