慢性肾脏病诱导骨骼肌萎缩的治疗现状

慢性肾脏病（CKD）的发病率在全球范围内呈持续增高趋势，透析技术的不断发展使CKD患者长期生存率大大提高，但其营养不良问题仍日趋突出。

研究发现18%~75%CKD患者存在不同程度的营养不良，目前国际肾脏营养和代谢协会已将肾性营养不良命名为“蛋白-能量消耗”（PEW）。PEW可与炎症状态相互促进，并恶性循环，加速动脉病变，导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征，增加CKD患者死亡率风险。因此，采取有效地干预措施对改善CKD患者临床预后尤为重要。

PEW临床主要表现骨骼肌萎缩，蛋白摄人不足、胰岛素抵抗、代谢性酸中毒或慢性炎症等均可导致其发生。目前针对骨骼肌萎缩的有效预防或治疗措施主要是增加机体蛋白合成或减少蛋白降解，从而改善CKD患者临床预后。本文将针对目前可能的预防或治疗措施做一综述。

增加蛋白合成

补充营养物质

早期CKD患者需减少饮食中蛋白摄人以减轻肾脏负担，激活机体适应性代谢反应来维持蛋白代谢平衡。而终末期肾病（ESRD）透析患者则需通过增加蛋白和能量摄人方能维持机体基本代谢需求，改善其营养状态和疾病预后。

Carglar等随机选取55例伴PEW的维持性血液透析（MHD）患者，3次/周口服8-oz营养剂，平均摄入30-35kca]/（kg.d）热量和1.2g/（kg.d）蛋白，随访6月后发现，其血清白蛋白和則白蛋白水平显著升高，营养状态明显改善。

Cano等研究发现，口服或肠外营养物质补充均可显著提高ESRD患者血清前白蛋白水平，降低患者2年死亡率和住院率，改善其预后。唐知还等对24例伴低蛋白血症的透析患者进行6个月酮酸类物质的补充结果发现，其蛋白质和能量摄入较前明显增多，血清白蛋白水平也显著升高。

加强运动

与一般人群相比，CKD患者户外活动明显减少。研究显示，运动是一种有效促进合成代谢的因素，可通过多种途径影响肌肉代谢和功能，激活过氧化物酶体增殖物激活受体7（PPAR7），减少肌肉组织炎症；活化PPAR8和单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），增加I型纤维比例、肌纤维氧化能力和胰岛素敏感性；上调胰岛素样生长因子I（IGF-I）和IGF-nmRNA表达，促进蛋白合成等。

Wang等对CKD大鼠进行抵抗性训练，结果发现其可提高肌肉蛋白的合成。Johansen等对MHD患者进行12周中等强度的抵抗性训练后，通过肌肉活检发现，其股四头肌的横截面积较前明显增加。

Cheema等研究显示，接受24周高强度抵抗训练的透析患者虽然骨骼肌纤维数量无明显增加，但其血清C反应蛋白水平显著降低、肌内脂肪含量和肌力明显改善。此外，加强锻炼还可降低CKD患者血浆乳酸浓度，同时结合营养物质的补充可进一步强化CKD患者细胞水平胰岛素信号，促进肌肉氨基酸吸收和蛋白合成。目前推荐透析患者每周至少三次中等强度的运动（如散步），且至少30min/次。

减少蛋白降解

纠正代谢牲酸中毒

CKD可增加代谢性酸中毒发生风险，而血浆碳酸氢盐浓度<20mmd/L可上调泛素-蛋白酶系统（UPS）的基因转录，增加肌肉蛋白降解。此外，代谢性酸中毒还可通过活化支链酮酸脱氢酶来增加CKD患者血清和肌肉组织中支链氨基酸的降解。

余毅等研究显示，代谢性酸中毒可显著降低CKD患者血浆前白蛋白和白蛋白水平，导致患者营养状况较差。Stein等将200例伴代谢性酸中毒的腹膜透析（PD）患者随机分配至35mmol/L乳酸盐透析液和40mmol/L的乳酸盐透析液组，随访一年发现两组患者血清HC03-水平升高，四肢肌肉体积增加，体重平均一年内增加2kg.

Pickering等研究发现，伴代谢性酸中毒的PD患者，其血清碳酸氢盐浓度增加可改善其营养状态，减少血浆支链氨基酸降解，降低肌肉组织泛素mRNA表达，抑制UPS活化。

临床研究也证实，CKD患者补充NaHC03-可缓解其肾功能下降，改善其营养状态。KDOQI营养指南推荐CKD患者血清碳酸氢盐水平应超过22mmol/L.

目前除了补充碱剂（如NaHC03）外，尚无其他有效纠正代谢性酸中毒的方法。因此，对于易发生水钠潴留的高风险CKD患者，临床上应避免过度补充碳酸氢盐。

抑制UPS

在CKD诱导骨骼肌萎缩的发病机制中，骨骼肌蛋白降解的主要途径——ATP依赖性UPS的参与已被广泛认可。正常成人细胞内蛋白转化率为3.5~4////_5g/（kg.d），是每日摄人量的3倍，即蛋白水解率的轻度升高也会明显减少机体蛋白储存。

代谢性酸中毒、胰岛素抵抗和慢性炎症等均可激活UPS，增加肌肉蛋白降解率。因此，抑制UPS通路将会有效缓解骨骼肌蛋白降解。硼替佐米——目前用于治疗肿瘤的一种蛋白酶体抑制剂，可通过抑制核因子kB（NF-KB）信号来阻断UPS通路，具有改善CKD患者肌萎缩的潜在作用，但其对肌萎缩治疗的有效性及安全性目前尚无相关报道，还有待进一步研究。

减少胰岛素抵抗

胰岛素是调节肌肉蛋白代谢的关键因子。生理范围内血浆胰岛素水平的轻度升高可抑制肌肉蛋白降解。代谢性酸中毒、慢性炎症等因素均可导致CKD患者胰岛素信号受损。

而胰岛素缺乏或胰岛素抵抗则可减少磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路活化，通过降低叉头转录因子（FoxOs）磷酸化来上调UPS肌萎缩Fbox-1（MAFbx-1，也称atrogin-1）和肌环指蛋白1（MuRF-1）两种特异性E3连接酶的表达，激活UPS，影响骨骼肌卫星细胞增殖分化，进而增加骨骼肌萎缩发生的风险。

噻唑戊二酮——胰岛素增敏剂，可改善CKD并发胰岛素抵抗，增加胰岛素受体底物1（IRS-1）相关的PI3K活性和Akt磷酸化，减少肌肉蛋白降解。此外，非糖尿病CKD患者的肌肉蛋白降解也与胰岛素信号受损有关。因此，应尽针对胰岛素/IGF-1信号受损的病因采取最大程度的治疗措施。

激素治冷

生长激素

生长激素作为IGF-1的促分泌素，可缓解透析患者因胰岛素抵抗或IGF-1减少所引起的营养不良和体重下降，增加肌肉蛋白合成，减少蛋白降解，促进脂肪动员和糖异生？研究表明，短期生长激素治疗可使MHD患者蛋白合成增加22%.

Feldt-Rasmussen等选取139例MHD患者进行随机双盲临床试验发现，与安慰剂组相比，生长激素可显著增加患者体重，改善其生活质量。同时血清转铁蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平也明显升高。由此可见，短期生长激素治疗可促进CKD患者蛋白合成，改善其营养状态，但其长期疗效还需大量实验评估。

生长素（ghrelin）

ghrelin可通过激活下丘脑弓状核神经元，刺激机体食欲。同时，作为促生长激素分泌受体la的内源性配基，还可改善机体生长激素和IGF-1水平。故提高机体ghrelin水平可预防或治疗CKD诱导的骨骼肌萎缩。

Deboer等研究发现，补充ghrelin或其受体激动剂可刺激CKD大鼠食欲，降低循环中炎症因子水平，减少肌肉蛋白降解。Wynne等对9例伴不同程度PEW的PD患者进行随机、双盲的临床研究，结果显示，短期皮下注射ghrelin可明显改善机体食物摄人量，增加能量储备，同时并未发现相应不良反应。

Leptin

血清leptin浓度常随GFR下降而逐渐升高。Cheung等在建立5/6肾切除大鼠模型的基础上，于其侧脑室注射刺鼠相关蛋白或是腹腔注射NBI-12i发现，可阻断黑皮素4受体，抑制leptin信号，缓解CKD大鼠相关厌食症状，增加食物摄人，最终改善机体生长发育。

此外，阻断leptin信号还可通过降低尿毒症大鼠基础代谢率来减少肌肉蛋白降解。由此表明，leptin在CKD诱导骨骼肌萎缩发病机制中的具有重要作用，阻断黑皮素4受体有望成为治疗CKD诱导骨骼肌萎缩的一个新靶点。

睾丸激素

低水平睾丸激素可使胰岛素信号受损，并增加肌抑素（myostatin）表达，导致肌肉分解增加及肌萎缩。超过60%并发肌萎缩的CKD男性患者，其血浆睾丸激素水平均较无肌萎缩的CKD男性患者显著降低。

Macdonald等研究报道每周注射100mg诺龙，持续给药24周，四肢肌肉体积可增加为原来的2倍。但临床应用此药还需注意其可能的不良反应，尤其是女性患者。

阻新myostatin信号通路

为了评估抑制myostatin活性是否可减少CKD患者骨骼肌蛋白降解，Zhang等建立CKD大鼠模型（肾大部分切除加高蛋白饮食），根据血清尿素氮>80mg/dl进行分组，配对喂养4周后每组随机选取一只大鼠接受隔日抗myostatin药物皮下注射。

结果显示，myostatin抑制组大鼠肌纤维数量增加，体重上升。Kota等采用携带FS344的腺病毒转染猕猴的方法，使其过度表达同工型卵泡抑素FS344-myostatin螯合蛋白，结果发现肌肉体积明显增加，骨骼肌卫星细胞功能得到改善。

目前抑制myostatin表达的治疗方法还处于动物实验阶段，还需大量研究证实其安全性和有效性，但不失为一个潜在的、具有广阔前景的研究方向。

改善炎症状态

氧化应激、肾清除率降低等因素均可导致CKD患者促炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素6（IL-6），IL-ip、-y干扰素（IFN-7）等水平升高，进而增加PEW发生风险。

CKD中TNF-a水平升高可激活UPS信号通路，上调肌肉蛋白降解，同时抑制骨骼肌卫星细胞分化因子MyoD表达，导致肌萎缩发生。

此外，IL>6可抑制CKD患者食欲，控制肌肉、肝脏蛋白转运，同时还可与SAA1共同作用降低IRS-1表达，激活E3泛素连接酶MuRF-1，增加蛋白降解。故应尽早采取降压、降蛋白尿等延缓肾功能下降和改善氧化应激状态的有效措施，降低CKD患者炎症因子水平，减少PEW的发生风险。

小结：

CKD患者普遍存在骨骼肌萎缩现象，尽管已针对肾脏疾病采取了有效保护治疗措施，但仍不能减少PEW导致的感染等高死亡风险。适当补充营养物质、加强运动、及时纠正代谢性酸中毒和改善炎症状态均可预防和治疗CKD患者骨骼肌萎缩。

而短期激素药物和有效阻断UPS、my0Statin信号通路等肌萎缩分解代谢途径的方法，尚需进一步的实验加以明确和证实，其将为改善CKD患者预后、提高其生存质量奠定基础。

信源地址：中华肾病研究电子杂志2013年12月第2卷第6期