陆国平主任：儿童呼吸机相关气管支气管炎临床诊疗研究
2017-11-14 贾朝娟 环球医学
呼吸机相关气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是近年来提出的呼吸机相关感染的新概念，VAT概念的提出对于呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的早期诊断、干预以及对呼吸机相关感染的预防有重要意义，为呼吸机相关感染（ventilator-associated lower respira
呼吸机相关气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）是近年来提出的呼吸机相关感染的新概念，VAT概念的提出对于呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的早期诊断、干预以及对呼吸机相关感染的预防有重要意义，为呼吸机相关感染（ventilator-associated lower respiratory tract infections，VA-LRTI）的防治提供了新方向。但是儿童VAT临床研究起步较晚，报道并不多，目前对于VAT定义、诊断标准以及治疗策略均存在争议［1］。
一、流行病学
目前仅有少数关于儿童VAT的研究［2-5］，不同的ICU中VAT发生率在3.4%~21.2%。儿童VAT临床研究均显示合并VAT较不合并VAT机械通气患儿具有更长的机械通气时间及住院天数。诸多流行病学资料说明无论在成人或是儿童ICU，VAT有着一定的发病率及病死率，与未合并VA-LRTI患者相比VAT患者有显着延长的机械通气时间及ICU住院天数，同时成人研究［6-8］显示经过适当的抗感染治疗的VAT可减少进展为VAP的概率。
Wheeler等［2］对77例VAT病例进行回顾性病例对照研究发现，其机械通气时间（中位数17天 vs10.5天，P=0.01）更长且PICU住院费用更高（$197 393 vs$172 344；P＜0.05），合并VAT病死率较对照组高（15% vs5%；P=0.14），但病死率并不具有统计学差异；Mhanna等［3］报道儿童创伤机械通气患者VAT发病率在21.2%（24/113），且VAT患儿较对照组患儿（不合并VAT）具有更长的机械通气天数和PICU住院日［机械通气日（11.5±6.2）天 vs（3.7±2.3）天（P＜0.001）；PICU住院日（16.4±8.3）天 vs（5.4±2.8）天（P＜0.001）］；Simpson等报道［4］在儿童综合ICU（内科+外科）中VAT发病率为3.4%，VAT患儿中气管切开和慢性呼吸机依赖的患儿VAT发生率更高。与儿童研究类似的是成人机械通气患者VAT发病率波动在0%~15%［9，10］，分析VAT发生率在不同ICU范围波动较大的原因可能与VAT诊断标准主观性较强及引起呼吸机相关感染的基础疾病不同有关。Rodríguez等［11］报道，在普通内科及外科机械通气患者中VA-LRTI发生率相似在20%左右，但是这一比例在创伤患者中显着升高达37%。
2015年底成人VAT研究协作组（TAVeM）在Lancet杂志公布了至今为止最大的一个多中心、前瞻性VAT观察性研究结果，这项历时10个月涉及114个ICU共入选2960名机械通气患者的研究发现［6］：VAT发病率11%［320/2960 （10.2/1000机械通气日）］与VAP发病率12%［369/2960 （8.8/1000机械通气日）］相似，VAT患者病死率低于VAP患者病死率（29% vs40%，P＜0.001），但是VAT病死率与不合并VA-LRTI患者病死率（673/2271 30%）并无差异；研究同时指出经过适当抗感染治疗VAT患者较不治疗或不恰当治疗者进展为VAP的概率显着降低（8% vs29%）。
儿童VAT病原学分析［2，4］显示引起VAT感染以革兰阴性杆菌为主，存在一定比例（24%~26%）的混合感染，其中少数（3%）为病毒感染；Derek等［5］分析PICU 73例儿童VAT患者呼吸道分泌物培养阳性结果显示，22%（16/73）患儿存在混合感染，其中绿脓假单胞菌感染最为常见（32/103），其次为金黄色葡萄菌（15/103），肠道菌属及嗜麦芽窄食单胞菌各占（10/103），其他还包括酵母菌、克雷伯杆菌、肺炎链球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌等。提示儿童VAT病原学分布与VAP的病原学分布极其相似。
二、发病机制
儿童VAT的发病机制是目前最具争议的话题。关于其发病机制目前主要有两种观点：
1.一种观点认为VAT与VAP具有相同的病理生理机制？ VAT是口咽部、气管支气管细菌定植发展为VAP的中间阶段［12］，连续的气管插管分泌物病原学检测结果显示定植细菌与引起VAP感染病原体为同源性［13］，同时研究发现引起VAT与VAP病原学分布类似性很高［2，4］，这些是最直接证明VAT是VAP前期过程的。Asehnoune等［14］在对严重颅脑外伤患者VA-LRTI研究发现其呼吸机相关下呼吸道感染发生率高达49%，分析形成这一结果的原因是由于严重脑外伤患者意识状态改变引起口咽部内容物微量吸入增多导致。这也从另一方面证实了VAT与定植及VAP之间的关系。因此持有这种观点的学者建议频繁检测气管插管分泌物（每48小时），当定量培养结果达到微生物诊断标准结合其临床症状就可以开始早期治疗。如果VAT阶段不进行治疗则会引起下呼吸道细菌负载量过高及炎症反应进而发展为VAP。
2.另一种观点认为VAT与VAP可能是具有相同临床表现的两种不同疾病TAVeM协作组研究发现［6］机械通气开始至诊断VAT时间与诊断VAP时间均是8天，而且VAT组与最终诊断VAP组患者在入院初始的年龄、脏器功能状态及SOFA评分均有显着差异，之前Dallas等［12］的研究发现诊断VAT中位数是插管后7.5天，而VAP为5天；VAT的诊断时间甚至晚于VAP，这就不能支持VAT是VAP的前期变现；同时VAT与VAP患者在免疫表达方面也有较大差异，Martin-Loeches等［15］发现VAP患者感染前期与VAT患者的补体系统的基因表达具有显着差异。这些证据均提示VAT与VAP可能是具有相同临床表现的两种不同疾病。但是这种观点还需要更多的实验及基础研究去证实。如果证实VAT与VAP是两种独立并不相关的疾病，那么就可能引起呼吸机相关下呼吸道感染诊疗的变革。
三、诊断标准
目前较为公认的儿童VAT诊断参照2008年美国CDC制订的儿童气管支气管炎诊断标准［16］修订而来，诊断条件包括机械通气≥48小时，没有肺炎相关临床表现及影像学表现并符合以下条件（表1）：
注：新出现或增多呼吸道分泌物：增加吸引次数或护理记录中增加了吸引物总量或表现为由白色、干净的分泌物变成黄色、黏稠分泌物
这个诊断标准应用于目前大多数儿童VAT的临床试验研究，但其却存在不足之处：①VAT诊断标准与VAP十分类似，区别仅在于有无影像学改变；而机械通气患儿床旁影像学检查对于肺部渗出的检出缺乏敏感性，且影像学报告为主观性判定，这就导致了VAT与VAP诊断存在一定的重叠；②诊断标准中的临床症状及体征，如“咳嗽、呼吸窘迫、呼吸暂停”对于镇静中机械通气儿童难以评估，“气道分泌物改变”的评估为主观判断并无法量化；③儿童VAT诊断标准对于气道吸引物培养结果阳性并无界定，而成人VAT诊断［17］中做出了较为详细的说明，气管插管吸引物培养阳性要求定量培养＞105cfu/ml或半定量培养≥（+++）；VAT诊断一般不需要支气管镜及保护毛刷等侵入性操作，如果获得标本，VAT诊断一般B-BAL＜104cfu/ml或B-PSB＜103cfu/ml。
由于上述种种不足之处，美国CDC于2013年［18］发布了成人呼吸机相关感染的改良诊断标准，新标准中以客观、连续的临床变化（呼吸机参数、体温、血常规、抗感染药物应用）为标准重新定义了呼吸机相关事件（ventilator-associated condition，VAC）以及呼吸机相关感染并发症（infectionrelated ventilator-associated complications，iVACs），同时引入详细的微生物诊断标准（涂片、革兰染色、定量半定量实验、不同样本标准等，提及了关于不典型病原如军团菌及病毒诊断标准）。在新的标准中不再区分VAT与VAP概念，而以iVACs涵盖了VAT、VAP及呼吸机相关鼻窦炎等一系列疾病及可能存在的病理中间过程。新标准中的指标均为客观量化的标准并强调早期抗感染治疗，已在成人中应用。目前为止儿童呼吸机相关感染并没有依据成人2013年标准进行修改，这就需要我们尽快制订适用于儿童呼吸机相关感染的标准来规范诊断。
四、预防及治疗
由于VAT有着与VAP相似的病理生理过程，因此VAT的预防措施大都参照VAP进行。Muszynski等［5］应用预防VAP集束化方案，包括床头抬高30°，每4小时进行氯己定口腔护理，尽可能早拔管，手卫生及气道口腔吸引分不同吸引管道等措施，成功地降低了儿童VAT发生率（前后比较3.9 例/1000机械通气日vs1.8例/1000机械通气日，P=0.04）。
虽然有部分研究［6，19］认为VAT患者应用抗生素与安慰剂组比较并不能降低死亡率，但是目前主流的观点认为合并VAT患者需要积极地应用抗生素治疗［20］，其支持应用抗感染治疗的理由包括：①宿主因素：机械通气患者特殊性：患者年龄条件、可能存在基础疾病、复杂的免疫状态；气管插管损害了气道保护及清理分泌物机制；VAT患者可能存在感染引起的肺组织损伤；②病原菌因素：主要的VAT病原菌如金黄色葡萄球菌或绿脓假单胞菌产生细菌毒素及多糖荚膜可改变宿主细胞防御功能并产生肺组织破坏，妨碍病原菌的清除；VAT病原菌可能对抗生素耐药，从而产生严重肺部感染波及至全身感染；③循证学依据：成人VAT临床研究显示［6，12，21-23］经过适当抗感染治疗，与安慰剂组比较可以显着降低VAP发生率及缩短机械通气时间同时降低医疗费用，同时儿童临床研究［2，4，5］显示VAT能显着延长机械通气时间及住院天数及增加患儿病死率，所以儿童VAT也应该积极治疗。
对于VAT患者该如何“适当地”抗感染治疗并没有公认的规范，目前所遵循的仍然是危重患者合并VAT在得到病原学结果前先经验性广谱抗感染治疗，待微生物检测结果出来后进行针对性治疗。近期文献关于VAT抗感染研究均强调早期治疗，Bouza等［10］报道对于78名机械通气＞48小时的心脏手术患者（高危因素）应用优先抗生素治疗策略（40名3天疗程利奈唑胺+万古霉素 vs38名对照组）预防呼吸机相关感染，发现应用优先抗感染治疗组发生VAT/VAP比例更低（32/1000天 vs65/1000天，P＜0.03），上呼吸机至诊断VAT/VAP的时间延长（9天 vs4.5天，P=0.02）；美国2013年CDC关于成人呼吸机相关感染并发症（IVAC）的诊断条件包括［18］：机械通气＞48小时后出现吸入氧浓度≥0.2或PEEP增加≥3cmH2O，同时伴有发热及白细胞计数增高（或明显降低）并增加新的抗感染药物。在新的IVAC诊断标准中可以发现在得到微生物结果之前就对IVAC进行治疗是IVAC诊断条件之一。由于IVAC阶段大致相当于VAT或早期VAP阶段，由此我们可以看出VAT不但需要抗感染治疗还要尽早治疗。但是这里仍有许多问题没有解决，包括是否会出现抗生素过度使用？哪些指征或高危因素需要我们进行优先抗感染治疗？除了临床及生化指标，还有没有特异性更高的预测VAT的客观指标存在？这都需要更多的研究去明确。
抗生素雾化吸入治疗在VAT中应用也是具有争议的问题。有研究认为吸入抗生素可以在呼吸道局部形成较高浓度同时又能降低抗生素潜在的系统不良反应，但也有观点认为可能增加细菌的耐药性。Palmer等［24］在一项对于43名成人VAT患者随机接受吸入加全身抗感染治疗与生理盐水对照组比较研究中发现，经过14天抗生素治疗组能降低VAP发生率并能更快脱离呼吸机并减少全身抗生素用量。但是对于吸入抗生素治疗VAT的研究缺乏多中心大样本资料，在儿童VAT应用鲜有报道，其有效性还需要进一步验证。常用于吸入治疗抗生素［20］包括托布霉素、多黏菌素B、庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶、两性霉素B及病毒唑等。其中多黏菌素B常用于VAP患者多重耐药菌的辅助治疗，关于吸入治疗的疗程VAP目前推荐为7~8天，甚至更短。陆等［25］报道应用阿米卡星（3天）及头孢他啶［中位数（4.9±1.2）天］联合吸入治疗绿脓假单胞菌VAP成功率达70%。但是雾化治疗在儿童VAT中的应用有待进一步研究。
综上所述，随着院内感染率的增高，儿童VAT越来越多地被我们临床医师认识及了解，就目前文献依据而言，VAT仍被认为是VAP的前期病理过程，但儿童VAT的诊断标准存在一定问题，早期适当的抗感染治疗可以降低VAP发生率，改善预后。积极地进行呼吸道集束化方案可以有效地降低VAT发生率。
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专家简介：
陆国平，主任医师，副教授，重症医学科主任，博士。复旦大学附属儿科医院上海市小儿急救中心主任，AHA高级心血管培训中心主任。在儿童急救、危重病救治（脓毒症、多器官功能不全）、意外伤害、心肺复苏技术、持续血液净化技术、呼吸机应用等，操作技术熟练。对多器官功能不全诊治由丰富的经验。任中华医学会急诊医学分会儿科学组委员，上海市医学会儿科急诊学组委员，上海市急诊、ICU质控中心妇儿组副组长，中华医学会上海市急诊医学会儿科学组副组长，中华医学会上海市急诊学会创伤学组委员；《中国小儿急救医学杂志》《中国实用儿科杂志》《国际儿科杂志》《中国循证医学杂志》编委。
来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：陆国平，复旦大学附属儿科医院上海市小儿急救中心主任；陈伟明
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