Nat Commun :重大进展!中山大学蔡俊超/吴珏珩发现肺腺癌新的潜在治疗靶标

2020-10-22 枫叶 iNature

尽管AKT过度活化在肿瘤进展中很重要,但是各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不是最佳的,这表明需要进一步了解AKT驱动的肿瘤转移。

尽管AKT过度活化在肿瘤进展中很重要,但是各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不是最佳的,这表明需要进一步了解AKT驱动的肿瘤转移。

2020年10月12日,中山大学蔡俊超及吴珏珩共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“AKT-induced lncRNA VAL promotes EMT-independent metastasis through diminishing Trim16-dependent Vimentin degradation”的研究论文,该研究基于由AKT诱导的长非编码RNA(lncRNA)分析,鉴定出由AKT / STAT3信号直接诱导的VAL(波形蛋白相关的lncRNA,LINC01546)起着有效的促转移分子的作用,并且对于主动AKT诱导的肺腺癌(LAD)的肿瘤浸润,转移和无神经耐受性至关重要。

有趣的是,与LAD细胞中活化的AKT相似,尽管VAL无法诱导上皮-间质转化(EMT),但VAL通过直接结合波形蛋白并竞争性地消除依赖Trim16的波形蛋白多泛素化和降解,发挥了强大的促侵袭和促转移作用。综上所述,该研究为lncRNA介导的AKT驱动的非EMT依赖性LAD转移机制提供了有趣的证明,并表明了靶向VAL或波形蛋白稳定性作为治疗方法的巨大潜力。

肺癌是最常见的癌症类型,也是全世界与癌症相关的死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,而肺腺癌(LAD)是一种主要的组织学类型,约占NSCLC病例的50%。据估计,近三分之二的NSCLC患者在初诊时显示出局部或远处转移的证据,中位生存期约为7个月,而只有1%的转移性NSCLC患者在诊断后可以生存5年以上。原发性肿瘤病灶中的NSCLC细胞通常扩散到淋巴结,对侧肺和远处的器官,如骨骼,大脑和肝脏。因此,重要的是更好地了解NSCLC转移的潜在机制,并确定转移性NSCLC的有效治疗靶标或预后生物标志物。

肿瘤的侵袭和转移涉及复杂的级联过程,包括获得侵袭和迁移能力,与原发肿瘤分离,循环流生存,外渗,粘连和在次级部位定植。重要的是上皮-间质转化(EMT)是转移级联过程中至关重要的第一步,其中上皮细胞失去极化,细胞间接触,并获得成纤维细胞样形态。进行EMT通常可使非转移性或低转移性肿瘤细胞具有高度侵袭性 。然而,在没有EMT激活的情况下,原发肿瘤的转移也经常发生。这些研究突出了这样一个事实,即肿瘤转移的潜在机制远比人们所了解的更为复杂。

AKT信号通路在癌细胞的几乎所有特征的发展中起着关键作用。AKT过度活化与临床分期以及患者预后不良之间的密切关系在包括NSCLC在内的各种类型的癌症中都有很好的记录。越来越多的证据揭示了AKT过度激活促进肿瘤侵袭和转移的各种机制。尽管活化的AKT在各种癌症中具有重要意义,并且在开发针对AKT的疗法方面付出了巨大的努力,但各种AKT抑制剂的临床试验结果仍然不理想。

长非编码RNA(lncRNA)是一类长于200个核苷酸的内源RNA,具有极低的蛋白质编码能力,已被证明基本上参与了各种基本的生物学事件和疾病。在分子水平上,lncRNA可以充当诱饵,与蛋白质和microRNA结合,或充当支架或引导物来调节蛋白质与蛋白质或蛋白质与DNA的相互作用,从而可以在表观遗传,转录,翻译,转录后和翻译后水平上调节基因表达。越来越多的证据表明,lncRNA在肿瘤的发生和发展中代表了一类独特的主调节因子。然而,大多数lncRNA在AKT驱动的肿瘤发展和进展中的作用仍不清楚。

在本研究中,在活化的过表达AKT的LAD细胞系中分析了lncRNA的表达,该细胞系具有与EMT过程无关的显着增强的转移能力,并鉴定了一种基因间的细胞质lncRNA VAL(LINC01546,ENSG00000228459),该蛋白是由AKT通过STAT3转录活性激活的并与疾病进展和LAD不良预后相关。该研究进一步证明,该lncRNA对于由AKT过度激活驱动的LAD转移至关重要。

有趣的是,尽管VAL无法诱导EMT,但VAL通过直接结合波形蛋白并通过其先前未建立的E3连接酶Trim16诱导竞争性降解波形蛋白降解而增强了LAD的侵袭和转移。这些结果应提供有关LAD转移过程的见识,以及LAD诊断和治疗的机会。

原始出处:

Han Tian, Rong Lian, Yun Li, et al.AKT-induced lncRNA VAL promotes EMT-independent metastasis through diminishing Trim16-dependent Vimentin degradation.Nat Commun. 2020 Oct 12;11(1):5127. doi: 10.1038/s41467-020-18929-0.

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