《协和医学杂志》：免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用

Hanahan等^[1]于2011年首次提出肿瘤免疫逃逸这一新兴特征，并于2022年1月再次总结了肿瘤发生发展机制及治疗策略^[2]，其中包括免疫检查点抑制剂（ICIs），该类药物通过激活机体自身免疫应答发挥抗肿瘤作用。

近年来，针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)、程序性死亡［蛋白］-1 (PD-1)及其配体- 1（PD-L1）等免疫检查点相关抑制剂在肿瘤的免疫治疗方面取得了一定进展，开启了肿瘤治疗的新时代。本文就CTLA-4单抗在晚期实体肿瘤中的临床治疗进展进行综述，以期为肿瘤的免疫治疗提供参考。

1 免疫检查点抑制剂及其作用机制

免疫检查点是维持自身免疫稳态的免疫调节因子，可调节机体免疫应答^[3]。正常情况下，肿瘤细胞使部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，从而促进肿瘤生长和增殖。而ICIs可通过抑制免疫检查点介导的免疫耐受，增强免疫细胞活性，激活机体自身的免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。

目前，以PD-1/PD-L1为代表性的ICIs类药物广泛用于临床治疗，包括PD-1抑制剂（Pembrolizumab、Nivolumab）和PD-L1抑制剂（Atezolizumab、Durvalizumab）等。

除此之外，ICIs类药物还包括CTLA-4单抗（Ipilimumab、Tremelimumab）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）单抗（Relatlimab）^[4]、T细胞免疫球蛋白（T cell immunog-lobulin）和免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)结构域单抗（Tiragolumab）^[5]等。

相较于PD-1/PD-L1抑制剂单药在肿瘤治疗领域的广泛应用，CTLA-4抑制剂在双免疫疗法中的应用丰富了肿瘤免疫治疗方式，其中以PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法最为常见。

1.1 CTLA-4抑制剂

CTLA-4（CD152）与CD28同源，均表达于活化的CD4⁺和CD8⁺ T细胞表面，CD28与其配体B7-1/2结合后产生刺激性信号，激活TCR信号通路，使CTLA-4高表达并竞争性结合B7-1/2，抑制白细胞介素（IL）-2分泌，从而发挥负性调控作用^[6-9]。

此外，CTLA-4与CD80/CD86结合可抑制T细胞活化，而调节性T（Treg）细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路^[10-11]。CTLA-4抑制剂通过上述机制发挥抗肿瘤作用^[12]，阻止Treg细胞下调CD80/86表达水平^[13]，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及吞噬作用（ADCP）耗竭Treg细胞，从而增加CD4⁺/CD8⁺T细胞对肿瘤组织的浸润，同时使记忆T细胞克隆性增多^[14-17]。

1.2 CTLA-4联合PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1或CTLA-4单抗治疗的反应率均较低，而二者联合治疗的反应率升高，联合治疗作用机制可能为：

（1）增加CD4⁺/CD8⁺T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4⁺/CD8⁺T细胞与Treg细胞的比例，发挥抗肿瘤作用；

（2）同时作用增强共刺激，从而进一步促进T细胞活化，且由于CTLA-4与PD-1细胞内信号传导均与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关，可同时阻断双免疫检查点^[18-21]。

2 抗CTLA-4治疗

与PD-1/PD-L1单抗相比，CTLA-4单抗类药物虽然起步与临床应用较早，但药物种类较为单一且多联合其他ICIs使用。目前仅Ipilimumab获得美国食品药品监督管理局 (FDA)批准用于肿瘤的临床治疗，也是首个被证实可延长晚期黑色素瘤患者总生存期 (OS) 的药物^[22]。

2.1 CTLA-4单药治疗

一项Ipilimumab联合黑色素瘤相关糖蛋白（HLA-A*0201）治疗黑色素瘤的疗效及安全性临床试验（MDX010-20）研究表明，联合治疗与Ipilimumab单药治疗的生存获益均优于对照组，可显著延长黑色素瘤患者的中位OS（mOS），Ipilimumab于2011年5月获美国FDA批准上市^[22]。

一项Ipilimumab与安慰剂用于黑色素瘤术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验（CA184-029）研究表明，Ipilimumab可降低28%的黑色素瘤患者死亡风险，5年生存率为65.4%，中位随访6.9年时各项生存获益仍持续存在，且各亚组的长期获益一致，于2015年10月获美国FDA批准用于黑色素瘤术后辅助治疗^[23]。

2.2 “O+Y”联合治疗

2.2.1 一线治疗

（1）黑色素瘤：一项Ⅱ期临床试验（CheckMate-069）研究表明，与Ipilimumab单药治疗相比，“O+Y”［Nivolumab（PD-1单抗）+Ipilimumab（CTLA-4单抗）］联合治疗BRAF 野生型患者客观缓解率(ORR)与完全缓解率均较高（61%比11%，22%比0），“O+Y”联合治疗BRAF 突变型患者中位无进展生存期（mPFS）显著延长（8.5个月比2.7个月），于2015年9月获FDA批准用于治疗不可切除或转移性BRAF 野生型黑色素瘤^[23]。

“O+Y”联合治疗与Ipilimumab及Nivolumab单药治疗不可切除黑色素瘤患者的临床试验（CheckMate-067）表明^[24]，联合治疗PFS及OS均优于单药治疗组，可显著改善mOS，于2016年1月获美国FDA批准用于治疗不可切除黑色素瘤。

（2）肾细胞癌：一项随机、开放性Ⅲ期临床试验（CheckMate-214）研究表明^[25]，与Sunitinib 单药治疗相比，“O+Y”联合治疗使中高风险肾细胞癌患者OS由26.6个月延长至47个月，死亡风险下降34%，PFS由8.3个月延长至12个月，进展或死亡风险降低24%，于2018年4月获美国FDA批准用于治疗晚期或转移性肾细胞癌。

（3）非小细胞肺癌(NSCLC)：一项治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验（CheckMate-227）研究结果于2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布，详见表1^[26-27]。 

表1 CheckMate-227临床试验结果

另有一项Ⅲ期临床试验（CheckMate-9LA）表明^[28]，与单纯化疗相比，“O+Y”联合治疗+2周期化疗的mOS、2年总生存率、mPFS、中位持续缓解时间 (DOR)均较高（15.8个月比11.0个月，38% 比26%， 6.7个月比5.3个月，13.0个月比5.6个月），基于上述两项研究，“O+Y”联合治疗于2021年5月获美国FDA批准用于治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC。

（4）恶性胸膜间皮瘤（MPM）：一项Ⅲ期临床试验（CheckMate-743）研究表明^[29]，与单纯化疗相比，“O+Y”联合治疗可显著延长MPM患者的mOS（18.1个月比14.1个月），提高2年总生存率（41%比27%），有效改善MPM患者的生存获益，随访35.5个月即患者停药1年后，3年总生存率是单纯化疗的1.5倍(23.2% 比15.4%)，死亡风险降低27%，为首个且唯一证明“O+Y”联合治疗可改善生存获益的临床试验，并打破了MPM 15年内缺乏新药的僵局，于2020年10月获美国FDA批准用于MPM的治疗。

（5）晚期肝细胞癌（HCC）：一项治疗HCC 的Ⅲ期临床试验（HIMALAYA）结果显示^[30]，相较于索拉非尼（Sorafenib）单药治疗，“D+T”［Durvalizumab(PD-L1单抗)+Tremelimumab(CTLA-4单抗）］联合治疗的mOS较高（16.4个月比13.8个月，HR=0.78，95% CI：0.66~0.92，P=0.0035），mPFS分别为3.8 个月和4.1个月，ORR分别为20.1% 和5.1%，3年总生存率分别为30.7%和20.2%，于2022年10月获美国FDA批准用于HCC的一线治疗。

2.2.2 二线及后线治疗

（1）转移性结直肠癌（mCRC）：一项临床试验（CheckMate-142）研究表明^[31]，119例曾接受氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗，且为高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）转移性mCRC患者接受4周期“O+Y”联合治疗后序贯Nivolumab 3 mg/kg，每2周治疗直至病情进展或死亡。入组患者的BRAF和KRAS突变率分别为24%和37%，研究显示ORR为49%，其中完全缓解率和部分缓解率分别为4%和45%，“O+Y”联合治疗于2018年7月获美国FDA批准。

（2）HCC：一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列研究（CheckMate-040）中队列1、2研究针对Nivolumab剂量爬坡与扩展试验^[32]结果显示未接受Sorafenib治疗的一线治疗和接受过Sorafenib治疗的二线治疗ORR分别为20%~23%和16%~19%，一线初治患者mOS达28.6个月， 二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组），于2017年9月获美国FDA批准用于HCC二线治疗，2019年ASCO年会公布了队列4研究对于“O+Y”联合治疗在曾接受Sorafenib治疗的HCC患者中的安全性及有效性研究结果，HCC患者ORR为31%，mDOR为17.5个月，疾病控制率为49%。基于上述研究结果，“O+Y”联合治疗于2020年3月获美国FDA批准。

（3）宫颈癌：一项Ⅱ期临床试验结果显示，我国自主研发的卡度尼利（Candonilimab）单抗^[33]用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的ORR为33.0%，随访6个月及12个月时中位持续缓解率分别为77.6%和52.9%。

mPFS为3.75个月，mOS为17.51个月，3级及以上不良事件（adverse event, AE）发生率为27.0%，该药物于2022年6月获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准附条件上市。CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证见表2。

表2 CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证

3 抗CTLA-4治疗剂量

3.1 CTLA-4单药治疗剂量

一项临床试验（EORTC 18071）结果表明Ipilimumab单药辅助治疗术后高危黑色素瘤剂量为10 mg/kg^[23]，而另一项研究（E1609）显示^[34]，与高剂量干扰素α （79%）相比，Ipilimumab剂量分别为3 mg/kg和10 mg/kg时，3级及以上AE发生率分别为37%、58%，Ipilimumab剂量不仅与AE发生率及药物毒性呈正相关，且疗效并不优于高剂量干扰素α，但3 mg/kg的Ipilimumab治疗剂量有利于远期的生存获益。

两项临床试验（CA184-156、CA184-104）研究显示，在小细胞肺癌(SCLC)和晚期肺鳞癌患者中Ipilimumab联合治疗（10 mg/kg，每4周×4个周期治疗后予以每12周维持治疗）中半数患者未完成治疗，3级及以上AE发生率较高，OS并未改善^[35-36]。

3.2 “O+Y”联合治疗剂量

目前，Ipilimumab在不同瘤种中的联合使用剂量无法统一，但多数临床试验均保持长期低剂量（1 mg/kg，每3周或每6周）疗法且联合治疗效果优于单药治疗，联合治疗患者ORR较长且缓解程度更高。联合治疗不同剂量组合方式及药物安全性，见表3，4^{[27-28,37-42]}。

表3 CheckMate系列研究中联合治疗剂量

表4 CTLA-4单药或联合治疗AE发生率［%(n/N)］

4 小结与展望

CTLA-4使临床医生对于免疫治疗的认识更进一步，对双免疫疗法更加期待。目前，已被美国FDA获批的CTLA-4抑制剂仅有Ipilimumab和Tremelimumab。Ipilimumab仅在黑色素瘤的特定情况下获批单药治疗，其余均为联合治疗。

目前，仍存在药物种类少、适应证范围窄、缺乏最佳剂量和治疗策略等问题。截至目前，在ClinicalTrails.gov 网站登记记注册的CTLA-4临床试验共238项，其中正在开展的有119项。

在中国临床试验注册中心（China Clinical Trail Registry）注册开展的CTLA-4临床试验均为联合治疗但数量不多。此外，现有的联合治疗虽然有不同组合的尝试和探索，但疗效有限。

一项Ⅲ期临床试验（CheckMate 451）研究表明^[43]， “O+Y”联合治疗SCLC未能改善患者OS和PFS，另一项Ⅱ期STIMULI临床研究显示^[44]，对于“O+Y”联合治疗用于同步放化疗后局限期SCLC的维持治疗效果有限。“D+T”一线治疗Ⅳ期NSCLC相较于含铂标准化疗未能改善患者OS^[45]，另一项Ⅱ期MYSTIC临床研究显示Durvalumab单药或“D+T”联合治疗均未能显著提高Ⅳ期NSCLC患者OS^[46]。

此外，联合治疗效果并不一定优于单药治疗，一项针对PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变转移性NSCLC患者的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-598）显示，Pembrolizumba+Ipilimumab（“K+Y”）治疗与Pembrolizumba单药治疗相比，OS及PFS均未显著提高，且AE发生率高达76.2%，其中3级及以上AE占比35.1%^[47]。未来应针对双免疫疗法在不同瘤种中合适的治疗时机、不同组合形式和应用策略进一步进行探索和研究。

此外，还需深刻意识到免疫治疗的复杂性、不确定性和风险性。应重视抗CTLA-4单药治疗及“O+Y”联合治疗的AE发生情况，早期临床试验多采用高频率、大剂量Ipilimumab单药治疗，一项采用10 mg/kg，每3周×4个周期Ipilimumab单药治疗的临床试验（CA184-104）显示，AE发生率高达53%，停药率28%，高于化疗组，且仅有46%的 Ipilimumab组患者完成治疗，其中还包括调整了化疗或Ipilimumab剂量的患者，最常见AE（发生率≥5%）为疲乏、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹和结肠炎^[35]。

而“O+Y”联合治疗的AE也有不同程度的叠加，尤其是免疫相关不良反应（irAE）（包括胃肠道、肺部及皮肤发生AE及肝毒性等）（表4），因而在CheckMate系列研究中，逐步对Ipilimumab采用低剂量、长疗程、大间隔治疗策略。

CheckMate743研究显示^[38]，联合治疗的AE发生率由高至低依次为皮疹（25%）、疲乏（22%）、腹泻（21%）、瘙痒（16%）、甲状腺功能减退（11%）、恶心（10%），绝大多数为轻度至中度（1级或2级）。此外，并非联合治疗的毒副反应一定高于化疗、靶向治疗，如在HIMALAYA研究中^[30]，“D+T”组合的3级及以上AE发生率仅为25.8%，并未增加严重肝毒性和出血风险，而Sorafenib组为36.9%。

以Ipilimumab为代表的CTLA-4抑制剂上市多年但未能在多种实体肿瘤有较大突破，原因可能是CTLA-4作用机制及与PD-1/PD-L1信号通路相关性尚不明确，不同IgG抗体类型、PH依赖性抗体、抗原表位差异等导致药物疗效难以达到预期目标^[48-51]，随着PD-1/CTLA-4联合治疗药物的出现或许能够解决上述问题。

综上所述，由于免疫治疗具有复杂性、不确定性及一定风险，故仍需更充分的循证医学证据，通过精确的生物标记物筛选出免疫治疗的优势人群，精准预测免疫治疗疗效和风险。对于不同瘤种、不同治疗阶段的CTLA-4抑制剂联合使用，应在循证医学、国内外相关指南的指导下审慎进行。

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