Lancet子刊：单用降糖药治疗效果差怎么办？胰岛素可以缓缓！试试这种新型“减肥药”！

2型糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾病，随着病情的发展需要逐步增加药物。tirzepatide（替西帕肽）是一种39个氨基酸的合成肽，对GIP和GLP-1受体具有激动剂活性。其结构基于GIP氨基酸序列，包括C20脂肪二酸部分。半衰期约为5天，在糖尿病患者中的治疗方式为每周皮下注射一次。

既往SURPASS-1和SURPASS2 3期试验的结果表明，与每周服用一次1 mg选择性GLP-1受体激动剂索马鲁肽（SURPASS 2）相比，tirzepatide作为单药治疗或二甲双胍、磺酰脲类的附加治疗在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面具有优越性。此外，tirzepatide与血压、甘油三酯浓度和VLDL浓度的降低以及HDL浓度的增加有关。最常报告的不良事件为胃肠道性质，通常在增加剂量时出现。

但由于2型糖尿病病理生理学的潜在种族差异，需要评估这种新疗法在亚洲患者中的应用。有研究就探讨了tirzepatide作为日本2型糖尿病患者的单药附加治疗的安全性和有效性，纳入研究的患者都是在服用各种口服降糖单药治疗后出现了血糖控制不足。

这项多中心、开放标签、平行组、随机、3期试验在日本34家医学研究中心和医院进行。符合条件的参与者年龄为20岁或以上，HbA1c控制不充分的2型糖尿病患者（≥7.0%至<11.0%），接受口服降糖单药治疗（磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格列奈类或SGLT2抑制剂）至少3个月（稳定剂量≥筛查前8周），BMI为23 kg/m2或更高，筛查前至少3个月体重稳定（±5%）。

在为期2周的筛选和2周的导入期后，所有参与者被随机分配（1:1:1）接受5、10或15 mg替西帕肽，每周皮下注射一次，持续52周，然后进行为期4周的安全性随访，使用计算机生成的随机序列和交互式网络反应系统，按口服抗高血糖药物组分层。所有参与者均开始接受2.5 mg替西帕肽，剂量每4周增加2.5 mg，直到达到指定剂量。主要终点是治疗52周期间的安全性和耐受性，评估为改良意向治疗（mITT）人群中治疗引起的不良事件的发生率。

研究在2019年3月30日至2021年2月16日期间进行，对484名参与者进行了资格评估，并随机分配443名参与者接受至少一剂替西帕肽。398名（90%）参与者完成了研究和治疗。大多数参与者至少有一次治疗引发的不良事件。与5 mg和10 mg组相比，15 mg替西帕肽组治疗引起的不良事件更为频繁。替西帕肽最常见的治疗引起的不良事件是轻度或中度鼻咽炎（75[17%]）、恶心（74[17%]]）、便秘（54[12%]）、腹泻（51[12%]和食欲下降（44[10%]）。

体重、减重目标、BMI、腰围和空腹血脂状况

第52周时，体重与基线相比的平均变化为：5 mg组为-3.8 kg，10 mg组为-7.5 kg，15 mg组为-10.2 kg。第52周时，基线时的最小二乘均值HbA1c从5 mg替西帕肽组的8.5%降至6.0%，10 mg替西帕肽特组从8.6%降至5.6%，15 mg替西帕肽特组则从8.6%降至5.6%。未报告经裁决证实的死亡病例。

总之，该研究发现在日本2型糖尿病患者中，替西帕肽作为口服降糖单药治疗的附加治疗具有良好的耐受性，并显示出血糖控制和体重的改善，与口服降糖药物背景无关。替西帕肽是2型糖尿病患者单用口服降糖药控制不足的潜在新治疗选择。

参考文献：Kadowaki T, Chin R, Ozeki A, et al. Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Sep;10(9):634-644. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00187-5.