Lancet Oncol：无症状转移性去势抵抗性前列腺癌：双相雄激素治疗有效

2018-01-15 肿瘤资讯编辑部肿瘤资讯

美国约翰·霍普金斯大学医学院Teply等在Lancet Oncol.上发表了一篇关于前列腺癌双相雄激素治疗（BAT）的论文。

美国约翰·霍普金斯大学医学院Teply等在Lancet Oncol.上发表了一篇关于前列腺癌双相雄激素治疗（BAT）的论文。该研究表明，对于使用蒽杂鲁胺后疾病进展的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），BAT安全有效，且可增加对蒽杂鲁胺的敏感性。

背景

雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。同样，CRPC在使用蒽杂鲁胺治疗疾病进展后，对进一步抗雄激素治疗反应不佳。而矛盾的是，高和低血清睾酮浓度之间的快速循环波动（双相雄激素治疗[BAT]）在这种情况下可能会增强肿瘤反应。

该研究旨在评估BAT在使用蒽杂鲁胺进展后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的效果。

方法

入组条件：18岁及以上的、有组织学证实和影像学资料的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC），既往接受不超过两种的二线内分泌治疗，且睾酮达到去势水平。无自觉症状，ECOG评分0-2分，无导致肿瘤闪烁的高危因素（例如＞5处内脏病灶或即将发生骨折的骨病变）。

表1.入组患者基线特征

对于报道的队列，要求患者在使用蒽杂鲁胺进展、治疗停止后有持续的前列腺特异性抗原（PSA）升高。患者接受了BAT治疗直至疾病进展，其中包括每28天肌肉注射环戊丙酸睾酮400mg，同时行持续的促黄体激素释放激素激动剂治疗。在BAT治疗进展后，患者再次重新每日口服蒽杂鲁胺160mg。

研究共同主要终点：研究者评估在接受BAT治疗（对于所有接受至少一个剂量的患者）和蒽杂鲁胺再次治疗（基于意向性治疗分析）后PSA水平较基线下降50%（PSA50）。这些数据代表蒽杂鲁胺治疗组治疗后的最终结果分析，同时增加的两个队列（阿比特龙治疗后和初治去势抵抗性前列腺癌）正在进行试验。

该研究在ClinicalTrials.gov上注册，编号NCT02090114。

结果

在2014年8月28日至2016年5月18日期间，共入组30名符合条件的患者进行BAT治疗。

患者接受了中位6个周期（范围1-26）、至少1个周期的BAT治疗。其中9例（30%；95%CI 15–49；P＜0·0001；Figure 1A）达到了PSA50。使用BAT后，中位随访时间为4.9个月（IQR 2.8-7.6）--12例（40%）患者有RECIST可评估的病灶，6例（50%；95%CI 21-79）PR或CR（Figure 1B）；28例（93%）发生PSA进展，中位PSA的PFS为3.3个月（95%CI 2.7-5.5；Figure 1C）；17例（57%）发生临床或影像学进展，中位临床或影像学PFS为8.6个月（95%CI 4.7-未达到；Figure 1D）。

图1.BAT的治疗反应

29例患者完成了BAT治疗，并且21例疾病进展再次接受蒽杂鲁胺治疗，这其中15例（52%；95%CI 33–71；P＜0·0001；Figure 2A）达到了PSA50应答。蒽杂鲁胺复治的中位随访期为2.7个月（IQR 2.4-5.5）。在12例BAT经治、有RECIST可评估的病灶的患者中，其中4例未使用蒽杂鲁胺，因此8例可评估对蒽杂鲁胺的影像学反应（通过RECIST）。这些患者中无人对蒽杂鲁胺有影像学反应（95%CI 0-37；Figure 2B）。蒽杂鲁胺复治的21例中，11例（52%）发生PSA进展，中位PSA的PFS为5.5个月（95%CI 4.6-未达到；Figure 2C）；13例（62%）发生临床或影像学进展，中位临床或影像学PFS为4.7个月（95%CI 2.7-未达到；Figure 2D）。

图2.蒽杂鲁胺的治疗反应

在BAT治疗中，3例（10%）患者中唯一发生的3-4级不良事件是高血压。其它发生超过1例/次（3%）的3级或更严重的不良事件分别为肺栓塞、心肌梗死、尿路梗阻、胆结石和败血症。在蒽杂鲁胺复治期间，未发生3–4级不良事件。在BAT或蒽杂鲁胺复治中，均无治疗相关性死亡。

表2.BAT的不良反应

基线时、3周期BAT治疗后、3周期蒽杂鲁胺治疗后，分别有29例、26例、15例患者完成至少1份QOL问卷。整体QOL（RANDSF-36）、疲劳（FACIT-疲劳）、疼痛严重或干扰程度（PANAS-SF）在3周期BAT治疗后与基线水平和3周期蒽杂鲁胺治疗后无区别。与基线相比，BAT经治患者总IIEF评分显著改善（Figure 3）。

图3.生活质量评估

所有患者均有基于CTC的雄激素受体mRNA状态分析。对BAT治疗有反应者分别为：5（31%）/16例基线CTC阴性患者，3（27%）/11例基线CTC阳性、AR-V7阴性患者，1（33%）/3例基线CTC阳性、AR-V7阳性患者。通过意向性治疗分析对蒽杂鲁胺有反应者分别为：9（56%）/16例基线CTC阴性患者，6（55%）/11例基线CTC阳性、AR-V7阴性患者，0（0%）/3例基线CTC阳性、AR-V7阳性患者（表3）。

表3.基于CTC的mRNA拷贝数测量

点评

在CRPC患者中使用睾酮是一个有趣的概念，这种方法在几年前就倡导过。但该研究为首个在使用蒽杂鲁胺治疗后行睾酮快速循环波动（如BAT）治疗获得临床数据（有效性、安全性）的前瞻性研究，取得了意想不到的良好结果，令人兴奋。

传统前列腺癌治疗使用黄体激素释放激素激动剂（LHRH-a）来降低雄激素水平，因为雄激素刺激癌细胞生长。然而，一些在前列腺癌细胞系中的研究表明，在雄激素受体过表达的情况下，高剂量的睾酮治疗可以诱发前列腺癌细胞死亡及肿瘤退缩3,4，但确切机制未知。

BAT是一种通过快速改变雄激素浓度—介于超生理水平和接近去势水平之间波动，使得CRPC细胞对微环境雄激素浓度改变后适应性调节雄激素受体浓度的反应时间不够充分1。因此，有高浓度的雄激素受体的CRPC细胞在接触高浓度雄激素后，更易于死亡；而且雄激素浓度的快速改变可阻止癌细胞的再适应和耐药性。

目前关于BAT的研究尚不多，需要进一步研究以确定BAT在mCRPC治疗中的潜在临床作用，在雄激素和抗雄激素治疗中优化序贯治疗方案，明确患者的临床特征，以使患者治疗获益最大化。

原始出处：

Teply BA, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide:an open-label,phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):76-86.

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