特别关注｜药物性肝损伤发生机制、危险因素、监测以及再用药

药物性肝损伤(DILI)是由各类药物、膳食补充剂乃至辅料等所诱发的肝损伤。我国DILI患病率达23.8/100 000^[1]。在西方国家DILI最常引起急性肝衰竭^[2]。DILI多为轻中度损伤^[3]，通常予以停药和保肝治疗可痊愈。但是合并女性、起病时AST水平升高、原患肝脏疾病、伴随严重的皮肤反应等因素时，使用相同药物可能诱导重度肝损伤或肝衰竭^[3-4]，甚至造成慢性肝损伤，从而需要终身治疗^[5]。因此DILI重在预防，包括管理危险因素、监测病情、再用药时机与方法3个方面。DILI暂无全因风险因素^[6]，药物、患者和医疗因素在某些特定条件下均可能增加DILI的发生风险。本文就DILI发生机制、危险因素、监测与再用药的相关研究进展作一综述。

1DILI的机制

目前认为DILI是一个激活细胞死亡信号通路和免疫反应的主动过程。用药后产生的活性代谢物、线粒体功能障碍和氧化应激启动了DILI^[7]。药物代谢或线粒体功能障碍可产生活性氧，引起细胞应激，触发自适应细胞信号通路，激活抗氧化基因表达增加。如果氧化还原反应失衡，将激活细胞死亡信号通路，最终线粒体膜或细胞膜通透性改变，肝细胞死亡。免疫反应的观点基于半抗原理论，即药物的反应代谢物作为半抗原，与肝内蛋白质结合形成新抗原呈现在肝细胞表面，受CD8⁺T淋巴细胞攻击，引起肝细胞型DILI；或者反应性代谢物与转运蛋白结合，集中在胆管细胞，引起胆汁淤积型DILI^[8]。然而，不支持半抗原理论的学者认为肝脏作为重要代谢器官有较强的天然免疫耐受，通常不会触发免疫反应。免疫反应另一种假说认为活性代谢物与人类白细胞抗原(HLA)分子或T淋巴细胞受体形成非共价相互作用引起免疫反应导致肝细胞受损。

2DILI的危险因素

2.1   药物因素

2.1.1   药物种类

据统计，我国导致DILI的药物种类主要有：中药、草药和膳食补充剂类(26.81%)，抗结核药物类(21.99%)，抗肿瘤药物或免疫调节剂(8.34%)，其他抗感染药物(6.08%)，精神药品(4.90%)^[3]。“HepaTox” “LiverTox”等网站可查阅最新致肝损伤药物清单。依据文献报道的病例数，药物性肝损伤网络(DILIN)将药物引起肝损伤可能性分为5类(A类，≥50例；B类，12~49例；C类，4~11例；D类，1~3例；E类，无)。该分类对于临床评估因果关系较为重要，可协助锁定致肝损伤的药物并诊断DILI。但该分类基于已发表文献，更适于长期广泛使用的药物，对新药或少用的药物和草药欠准确。药物种类与年龄方面，Lucena等^[7]研究发现抗生素和心血管药物最有可能导致老年人发生肝损伤。机制方面，Li等^[9]认为药物的亲脂性，反应代谢产物，中草药和膳食补充剂成分掺假、污染以及加工差异均可能增加DILI的发生风险；线粒体与细菌在基因和结构上有许多相似之处，故推测抗生素可能通过损害线粒体引起DILI。

2.1.2   药物剂量和给药方式

药物过量是DILI的危险因素之一。奥英妥珠单抗是治疗复发性急性淋巴细胞白血病的有效药物，但可能导致黄疸和肝窦阻塞综合征。有研究^[10]将急性淋巴细胞白血病患者随机分配至每周肌注给药组(第1天、第8天、第15天剂量分别为0.8、1.5、1.5 mg/m²)和每月给药组(每3~4周1.3~1.8 mg/m²)，结果显示两组疗效(骨髓应答率)相似，而按周给药组胆红素升高频率低于按月给药组。推测骨髓应答率与肌注奥英妥珠单抗血药浓度-时间曲线下面积相关，而与药物峰值浓度无关。每月给药组胆红素升高频率高可能与奥英妥珠单抗峰值浓度高有关。此外，成人使用对乙酰氨基酚超过4 g/d可导致潜在致命急性肝损伤^[11]，这也是美国最常见的引起急性肝衰竭的病因之一。部分公众认为中药“天然，无毒副作用”，故容易过量使用中药，导致大量中药相关肝损伤。给药方式方面，宋雪艾等^[12]基于国内药品不良反应数据库研究抗真菌药物导致老年人群肝损伤现状，结果发现注射剂型的抗真菌药物相关肝损伤发生率高于口服剂型(73.2% vs 26.8%，P＜0.05)。可见安全的给药剂量和口服给药方式或许利于患者耐受治疗。

2.1.3   酒精与药物相互作用

慢性酒精中毒可通过消耗谷胱甘肽增加DILI的发生风险。研究^[13-14]表明，酒精中毒与抗结核药物导致的肝损伤相关，也与房颤患者口服抗凝药发生肝损伤相关。酒精作为CYP2E1诱导剂，可增加对乙酰氨基酚的毒性代谢物N-乙酰对苯醌亚胺的含量。Louvet等^[15]发现过量饮酒(中位剂量80 g/d)是导致正常剂量的对乙酰氨基酚(≤6 g/d)诱导肝损伤的独立风险因素。此外，Pukenyte等^[16]研究发现当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。可能的原因：一是上述药物均有肝损伤的病例报道，合用叠加肝损伤发生风险；二是异烟肼具有肝药酶抑制作用，可以减慢共用药代谢从而引起肝损伤。

2.2   患者因素

2.2.1   年龄和基础疾病

老年人肝肾廓清速率慢，血药浓度相对较高，容易发生DILI。另外，Lucena等^[7]认为高龄增加DILI易感性可能有3种原因：一是随着年龄增加，线粒体DNA拷贝数减少，发生异质性积累，导致线粒体功能障碍；二是肝再生速率减慢；三是衰老相关的炎症状态易激活免疫反应。现无证据表明年龄是所有DILI的危险因素，最终肝病以外的疾病导致老年DILI患者病死率高于年轻患者^[10]。

患者伴随的基础疾病、疾病用药以及药物相互作用均可增加特定药物引起DILI的风险。例如伴有系统性红斑狼疮的结核病患者可能同时使用糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药物、抗结核药物治疗。期间系统性红斑狼疮引起的血管炎、药物代谢负担、利福平或吡嗪酰胺与非甾体抗炎药物合用均可导致肝损伤。Sun等^[13]进行前瞻性队列研究发现，HBsAg/HBeAg阳性HBV携带者、并发系统性红斑狼疮、Alb≤25 g/L是抗结核药物导致肝损伤的独立危险因素。Alonso等^[14]发现合并肝脏、胆囊和肾脏疾病，癌症，贫血，心力衰竭和酒精中毒是口服抗凝剂的房颤患者发生肝损伤住院的预测因子。韩国Park等^[17]的单中心研究指出，伴有糖尿病和高血压是氟氧头孢相关DILI的危险因素。我国Kong等^[18]基于全国药物不良反应数据库进行匹配病例对照研究，结果显示患有高脂血症、心血管疾病、既往肝病和有手术史的患者发生DILI的风险更高。另外，肥胖患者发生DILI的风险可能高于非肥胖患者^[9]。

2.2.2   基因

编码HLA抗原、药物代谢酶、肝胆转运蛋白的基因的多态性与DILI易感性密切相关。人类主要组织相容性复合体(HLA基因复合体)位于第6号染色体上，由200多个基因组成。全基因组关联研究和候选基因研究已经鉴定出50余个与DILI易感性有关的HLA基因^[19]。例如HLA-A*33∶01等位基因与多种结构互不相同的药物诱发的DILI强相关，包括非诺贝特、噻氯匹定、特比萘芬等；HLA-B*35∶01与何首乌相关DILI显著相关^[20-21]。药物经肝脏代谢涉及多种反应和多种药物代谢酶，代谢过程中可能产生一些引起肝损伤的活性代谢物。研究^[22]发现具有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19基因多态性的肺结核患者长期服用利福平较其他患者更容易发生肝损伤。肝细胞需经转运体向胆汁输送胆盐和药物代谢产物^[5]。研究^[23]显示，胆汁酸盐输出泵和多耐药相关蛋白3这两种转运蛋白基因突变的患者口服避孕药、精神类药物、质子泵抑制剂和某些抗生素时，其发生胆汁淤积型DILI的风险将增加3倍。这些研究揭示了基因检测在DILI领域的广阔前景。但已经识别的基因变异的阳性预测值较低，故目前DILI相关基因检测在临床中应用仍有限。

2.3   医疗因素

毛璐等^[24]分析了北京市2013—2019年DILI相关医疗纠纷案例，医方有责者较多(63.3%)，涉案药物中药占比多于西药(66.7% vs 20.0%)。医方有责原因包括用药前查问缺失、治疗期间缺乏监测、违规处方和过失致药物超量。该研究提醒医务人员加强学习DILI相关知识和药物相互作用原理，熟悉肝毒性药物，严格管理中药处方，对患者履行相关告知义务，并在用药期间定期监测肝功能。医生与患者之间专业知识不对等，通过医患沟通可以减少认知差异，增进理解与信任，提高患者随访依从性。

3DILI的监测

DILI发生时间通常是用药开始后的3个月内，潜伏期数天至数年不等，也可能发生于停药后15 d内。在上述时间出现肝炎症状(如黄疸、乏力、厌油)或者体检时发现肝功能异常需怀疑DILI。目前没有一种生物标志物可确诊DILI^[1]，国际常以RUCAM量表评分协助诊断。2021年亚太肝病学会共识指南^[4]要求DILI诊断需同时满足以下条件：服用损伤肝脏的药物史明确或RUCAM评分＞5；肝功能异常；排除其他肝病。由于DILI患者可无症状或症状出现较晚，依据危险因素预设肝功能监测频率利于早期诊治。中华医学会2019年版抗结核药物性肝损伤诊治指南^[25]建议在抗结核治疗之前完善相关基线检查，治疗开始后，有危险因素的患者前2个月每1~2周监测肝功能，之后每月1次；无危险因素的患者每月监测1次肝功能。Moed等^[26]比较了肝功能检测试纸、标准肝酶测定与临床症状3种筛查方式对结核和HIV共感染者的监测结果，发现POC(point of care)肝功能检测试纸敏感度比临床症状高56%，仅比标准肝酶测定低5%，最具成本效益。DILI新型生物标志物因能够提高诊断效率备受关注。肝细胞死亡生物标志物miRNA-122和线粒体损伤标志物谷氨酸脱氢酶(GLDH)在小样本人群研究^[1, 27-28]中展现出较高的敏感度及特异度。相比于ALT，GLDH的优势包括：在发生DILI后更早升高；可以提示不良预后；在肌肉组织含量少因而不需要与肌病鉴别。目前上述标志物仍在临床试验阶段。

4DILI后的再用药

DILI后再次使用引起肝损伤的药物容易导致不良预后。再挑战(rechallenge)是指3个月内的可疑用药引起初次肝损伤ALT＞5倍正常值上限(ULN)，恢复至ALT＜2.5×ULN后，再次使用既往造成肝细胞损伤的药物。再挑战后ALT＜3×ULN为阴性再挑战，否则为阳性。常出现阳性再挑战的药物具有以下特点：日剂量＞50 mg、临床试验中ALT升高发生率高、免疫过敏表现和体外实验导致线粒体损伤^[29]。2009年Andrade等^[30]提出在所有药物的前瞻性注册研究中，再挑战与13%的死亡率(或肝移植)相关。美国临床肿瘤学会指南^[31]建议免疫检查点抑制剂导致3级肝炎(ALT 5~20×ULN伴或不伴TBil 3~10×ULN，或肝活检提示纤维化；有症状的肝功能不全；代偿期肝硬化；病毒性肝炎再激活)时，无症状者需考虑停药，有症状者需永久停药。因为再挑战容易导致病情加重或者死亡，一般建议避免药物再挑战^{[4, 24, 29-30]}。然而结核、肿瘤等疾病治疗周期长，可选择药物有限，故亟须探索安全的再用药方式。

肝适应是指用药过程中有自发的肝酶升高，无需停药自行好转的现象。与心肌细胞、神经细胞、骨骼肌细胞不可再生不同，肝细胞在肝脏受损后可转变为快速生长状态，使肝脏再生。Hunt等^[29]认为肝细胞具有较强的适应能力，有大量再挑战为阴性，建议未来探索更多可以安全再挑战的药物。帕唑帕尼(Pazopanib)是治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的靶向药物。具有尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性的mRCC患者接受帕唑帕尼治疗时容易发生肝损伤，导致治疗中断或永久终止。当帕唑帕尼造成2级肝炎(ALT＞3×ULN)停药至肝酶恢复正常后，Henriksen等^[32]根据肝损伤程度和UGT1A1分型以较低的剂量再用药，最终延长了患者生存期，证实了UGT1A1分型指导给药可以控制帕唑帕尼在mRCC患者中的肝毒性。该研究样本偏少，也不符合再挑战的定义，但为癌症治疗发生肝损伤后依据基因型再用药提供了经验。

患者抗结核治疗期间出现药物超敏反应综合征(DRESS)后再用药是一个难题。Oh等^[33]回顾比较了3种重新引入抗结核药物方法的安全性和有效性：使用脱敏方案重新引入，或完全改变方案，或分级挑战重新引入。结果显示，使用脱敏方案重新引入组治疗完成率高于完全改变方案组和分级挑战重新引入组，并且使用脱敏方案重新引入组无DRESS复发。该研究提示，使用脱敏方案重新引入抗结核药物的方法有助于曾发生DRESS药物反应的患者耐受抗结核治疗。

5DILI风险预测工具

基于现有DILI数据研发的DILI风险预测工具在临床和新药开发中展现出较好的前景。美国食品药品监督管理局(FDA)将已经批准上市但因DILI撤出的药物整理为DILIRank数据库，对DILI的严重程度和潜在风险进行分类。MegaTox^TM是基于DILIRank数据库研发的工具，用于预测早期临床试验药物和近期FDA批准的药物是否诱导肝损伤。其所包含的贝叶斯机器学习模型^[34]在同类比较中表现最佳，受试者工作特征曲线下面积为0.814，敏感度为0.741，特异度为0.755，准确度为0.746。DILIsym是一种基于定量系统药理学构建的数学模型，同时纳入了DILI传统的和新型的生物标志物，在特定环境下模拟药物的肝毒性发病机制，预测药物的肝毒性。DILIsym可以鉴别ALT和TBil升高是否可逆，并探索适应性免疫在特异质性DILI发病机制中的作用^[35]。

6小结

DILI作为药物不良反应无法被完全消灭，最终目标是将其影响降至最低。药物因素方面，建议慎用DILI高发药物种类，限制用药剂量，口服代替静脉给药，戒酒，注意药物相互作用；患者因素方面，基础疾病、高龄或肥胖患者需加强监测，必要时完善DILI基因检测指导用药；医疗因素方面，医务人员需注意用药前查问DILI病史，用药期间监测肝损伤，避免违规处方或药物超量。定期检查肝功能、肝功能检测试纸和新型生物标志物有助于优化DILI监测。DILI后再用药需考虑肝损伤分级。依据基因型给药和慢剂量滴定是两种相对安全的再用药方法；不建议再挑战。为进一步了解DILI及其关键风险因素，未来需进行更多的前瞻性对照临床试验，扩充大型医疗保健机构数据库中DILI相关数据。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.034

引证本文

刘茹佳, 辛小娟. 药物性肝损伤发生机制、危险因素、监测以及再用药的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(4): 968-973