JCO：FDA批准他拉唑帕利联合恩杂鲁胺用于治疗HRR基因突变的晚期去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌是美国男性最常见的癌症和第二大癌症死因，2023年预计新发病例288,300例，死亡34,700例，mCRPC是前列腺癌晚期阶段，即使睾酮水平已降低，仍会出现疾病进展，截至2023年5月，FDA批准的一线治疗mCRPC的药物包括阿比特龙(与泼尼松或泼尼松龙)、恩杂鲁胺、多西他赛、镭223和西普鲁塞-T，PARP抑制剂可阻断参与修复单链DNA断裂的酶，通过合成致死作用产生抗肿瘤效应，HRR基因突变在mCRPC患者中发生率约为20%-30%，BRCA2是最常见的突变基因，目前，两种PARP抑制剂已被批准作为单药用于治疗晚期mCRPC，前期数据显示，PARP抑制剂与雄激素受体抑制剂联合治疗mCRPC可能产生协同效应，2023年5月，FDA批准奥拉帕利与阿比特龙联合用于一线治疗BRCA突变mCRPC，该研究的主要目的是评估他拉唑帕利联合恩杂鲁胺在HRR基因突变晚期去势抵抗性前列腺癌患者一线治疗中的疗效和安全性。

方法

TALAPRO-2是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入1035例mCRPC患者，患者被随机分配至他拉唑帕利+恩杂鲁胺组或安慰剂+恩杂鲁胺组，比例为1:1，试验分为两个队列：队列1为所有入组人群，队列2仅限HRR突变mCRPC患者入组，入组患者接受恩杂鲁胺160mg每日一次，联合他拉唑帕利 0.5mg或安慰剂每日一次，所有患者继续接受ADT治疗，主要终点为盲态独立中心审查(BICR)评估的影像学无进展生存期(rPFS)，次要终点为总生存期(OS)。

研究结果

他拉唑帕利+恩杂鲁胺组在全部入组和HRR突变人群中的rPFS明显优于安慰剂+恩杂鲁胺组，HR分别为0.63(95%CI 0.51-0.78)和0.45(95%CI 0.33-0.61)，在全部入组人群中，第二次中期分析时OS HR为0.84(95%CI 0.67-1.04)，未达到统计显著性；在HRR突变人群中，第一次中期分析时OS HR为0.69(95%CI 0.46-1.03)，表明OS趋势有利，在HRR突变人群中，BRCA突变患者的rPFS HR为0.20(95%CI 0.11-0.36)，OS HR为0.61(95%CI 0.31-1.23)，显示出更明显的疗效，非BRCA突变HRR突变患者的rPFS HR为0.72(95%CI 0.49-1.07)，OS HR为0.71(95%CI 0.43-1.18)。

安全性

他拉唑帕利+恩杂鲁胺的安全性在所有入组和HRR突变人群中的表现相似，与PARP抑制剂和雄激素受体抑制剂已知的安全性特征一致，最常见的任何等级不良反应是血红蛋白降低(79%)，其次是其他血细胞减少症，FDA在标签中更新了关于骨髓抑制的警告和预防措施，指出在TALAPRO-2试验中，接受他拉唑帕利+恩杂鲁胺的患者中，≥3级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为45%、18%和8%，接受他拉唑帕利+恩杂鲁胺的患者中，严重不良反应、需要减量、中断治疗或停药的患者比例高于安慰剂+恩杂鲁胺组，在主要安全性人群中，有3例(1.5%)患者因不良反应死亡，分别被归因于肺炎、COVID-19疾病和败血症，20例(10%)患者因不良反应永久停用他拉唑帕利，最常见的是贫血(4%)。此外，114例(58%)患者中断了他拉唑帕利治疗，主要原因是贫血(42%)，在扩展安全性人群中，接受他拉唑帕利+恩杂鲁胺的患者中有2例(0.4%)发生MDS/AML，而安慰剂+恩杂鲁胺组没有发生。

结论

在全部入组和HRR突变人群中，他拉唑帕利+恩杂鲁胺组的rPFS明显优于安慰剂+恩杂鲁胺组，尽管全部入组人群的OS未达到统计显著性，但在HRR突变人群中显示出有利趋势，他拉唑帕利+恩杂鲁胺的安全性特征与已知的安全性特征一致，但也存在血液学毒性，且在主要安全性人群中观察到2例MDS/AML，FDA批准他拉唑帕利+恩杂鲁胺用于一线治疗HRR基因突变mCRPC患者，这一批准基于TALAPRO-2试验中HRR突变人群的疗效和安全性数据，在HRR突变人群中，他拉唑帕利+恩杂鲁胺治疗表现出显著且具有临床意义的rPFS和OS改善，支持该适应症。

原始出处

Brian L. Heiss et al., US Food and Drug Administration Approval Summary: Talazoparib in Combination With Enzalutamide for Treatment of Patients With Homologous Recombination Repair Gene-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO 0, JCO.23.02182.