非HER2阳性的乳腺癌患者辅助治疗

HER2乳腺癌患者根据激素受体类型分为激素受体阳性的Luminal型以及激素受体阴性的三阴性。辅助治疗中激素受体阳性涉及三种治疗方式：辅助化疗、辅助内分泌治疗以及靶向治疗，激素受体阴性涉及靶向治疗及辅助化疗。对于Luminal型治疗讨论的核心为低风险患者如何降阶梯、是否需要降阶梯以及高风险是否需要强化治疗。三阴性的患者治疗讨论的核心为治疗模式改变、由初始辅助治疗调整为新辅助治疗模式成为优选以及如何识别高风险患者进行强化治疗。

接下来，由天津医科大学肿瘤医院乳腺内科郝春芳主任借助2021版的CBCS指南对“非HER2阳性的乳腺癌患者辅助治疗”进行详细解读。

在治疗之前首先要对乳腺癌的复发转移风险进行评估，这是所有治疗方案的基础。

目前也有许多针对乳腺癌多基因的检测工具。

基于Oncotype DX(21基因)检测的TAILORxI临床试验对辅助化疗进行了指导。

基于MammaPrint基因检测的MINDACT临床试验也对辅助化疗进行了指导。

在激素受体阳性HER2阴性的术后辅助化疗推荐中就是借助基因检测工具把中危的患者进行分层。对于Luminal型患者术后化疗的时候会分为三个层次，第一个层次是绝对低危的患者直接可以豁免化疗，高危的患者都推荐化疗，在中危因素里需要借助基因检测或者按照临床特征评估有无淋巴结转移，如果没有淋巴结转移，只有一点中危因素的患者，患者有豁免化疗的机会，但是对于三阴性，只要是T1b以上都是推荐化疗的，T1a可以结合其他风险因素进行考虑。

具体对于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌辅助化疗策略推荐如下。低危患者免化疗，我中危分为两个层次，有中危的因素但是没有淋巴结转移的N0患者，化疗可以进行降阶梯四个周期的TC方案，但是如果有淋巴结转移而数目不多，即中危的N1患者，可以使用六个TC方案和EC-T方案。

对于三阴性乳腺癌辅助化疗策略推荐如下。对于T1a小肿瘤的治疗缺乏前瞻性的证据，可以不做化疗，但是更多的临床治疗中还是会选择去治疗，所以只是在证据级中EC和TC列作可选方案，但是在T1b以上就明确推荐必须要做治疗，可以选择降阶梯四个周期的TC方案，在考虑的方案中，也可以做六个TC方案和EC-T方案，从T1c以上就包括蒽环和紫衫类药物了。三阴性还有后续的强化治疗，是近两年来变化最多的一个领域，一个是卡培他滨化疗的强化，另一个是PARP抑制剂的强化。

为什么把三阴性乳腺癌作为新辅助治疗的优选人群？那是因为通过新辅助治疗的信息筛选，把常规的蒽环和紫衫方案用过之后，根据术后来评估，如果是Non-PCR的状态下，可以有针对性地强化治疗。通过术前新辅助筛选出来一部分PCR好的患者不需要强化治疗。目前三阴性乳腺癌的一些新研究都是聚焦在新辅助治疗领域，因为能够更好地看到患者药物治疗的敏感性。目前不同的治疗模式都在改变，对于三阴性乳腺癌会有更多的患者优先选择新辅助治疗，然后再根据新辅助的治疗结果分类选择早期强化治疗。

此外，PARP抑制剂在非HER2乳腺癌的治疗中也是异军突起。PARP抑制剂早就在晚期乳腺癌中获得适应症，但一直以来没有获得OS的改善，所以在晚期乳腺癌中的地位并不凸显，尤其在中国尚未获批适应症。但在去年各项研究发现PARP抑制剂在早期乳腺癌治疗中得到了疗效和生存的改善，并且很快在一系列指南中更新。

OlympiA是一项在(新)辅助化疗后奥拉帕利辅助治疗gBRCA1/2突变高危HER2阴性早期乳腺癌的多中心随机安慰剂对照Ⅲ期试验。研究设计允许患者做新辅助治疗或常规辅助治疗，后续使用安慰剂或奥拉帕利治疗一年，研究结果提示无浸润性疾病生存率（ITT）在奥拉帕利强化治疗中获得显著获益，3年无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS率）的绝对差值达到8.6%。ITT亚组分析提示与安慰剂组相比，奥拉帕利更优。

另一项重要研究就是monarchE研究关于Abemaciclib联合内分泌辅助治疗用于HR+/HER2-，淋巴结阳性的高危早期乳腺癌。HR+HER2高危早期乳腺癌高危定义为：腋窝淋巴结(ALN)≥4个阳性或1-3个ALN且至少符合以下1种情况：肿瘤大小≥5cm；组织学分级为3级；中央实验室检测Ki67≥20％。在标准内分泌治疗的基础上给予Abemaciclib2年的强化治疗。研究结果提示阿贝西利+ET显著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌iDFS，阿贝西利联合组与单药组相比：iDFS风险减少30％；2年iDFS绝对获益2.7％，3年绝对获益5.4％。DRFS风险降低达31.3％：2年DRFS绝对获益2.5％，3年绝对获益4.2％。ITT人群中Ki-67高表达(220％)患者的DFSK具有显著统计学意义和临床意义的改善。亚组分析提示新辅助化疗后non-pCR患者，iDFS和DRFS可获益。正是基于这样的结果，2021年11月13日FDA批准阿贝西利成为第一个获批用于治疗HR+HER2-高危早期浮乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂(HR+HER2-，淋巴结阳性，高危早期乳腺癌，K67≥20％)。

    对于辅助内分泌治疗，要根据绝经状态进行分层后选择初始治疗方案。

总体来说，对于辅助化疗，要依风险分层，逐级降阶，精准探索，对于辅助内分泌，依要风险分层、治疗阶段分层、绝经状态分层，对于辅助PARP抑制剂，适用于小人群，但有大获益，临床要做到精筛选并注意适应症。因此治疗的核心就是要依循证，选强化，重管理，净获益。