慢性子宫内膜炎诊断与治疗的研究进展！

慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）是子宫内膜的一种持续存在的局限性炎症，其特征是子宫内膜表面水肿、间质细胞密度增加、上皮细胞和间质成纤维细胞之间的分离成熟以及基质中有浆细胞浸润。这些因素会干扰子宫内膜微环境，进而影响子宫内膜的容受性。

已有大量研究表明，反复胚胎种植失败（recurrent implantation failure，RIF）和不明原因反复流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）与子宫内膜容受性有关。因此，对于RIF和URSA患者，临床医生应考虑到发生CE的可能性。但由于CE患者的临床表现不典型，致病机制尚不明确，诊断与治疗均缺乏统一规范的标准，临床决策存在很大差异。

因此，本文就CE的诊断及各种CE治疗方法的临床疗效和局限性等展开综述，为临床决策提供参考。

一、 CE的诊断

目前CE的诊断方法众多，包括组织病理学检查、宫腔镜检查、病原微生物检查等。

由于CE患者的临床症状轻微且缺乏特异性，病因尚未明确，诊断标准尚未统一，对其诊断主要依靠宫腔镜检查（镜下可见内膜潮红，典型的“草莓征”等）及内膜病理活检（病理检查报告内膜间质发现异常浆细胞浸润，免疫组化检查表现为CD38、CD138阳性等）。

宫腔镜检查可提高CE的检出率，但不能取代组织病理学检查作为CE的诊断标准。

近年来，子宫内膜微生物组学迅速发展，可能为CE患者提供更加客观、精确的病因学诊断，从而实现个体化的精准治疗。但目前的微生物组学的检测方法还未能识别特异的CE致病病原体及确定子宫内膜中定植微生物达到致病性的丰度，有待进一步提高和完善。

组织病理学检查发现子宫内膜基质中可见浆细胞仍是目前诊断CE的金标准，但关于提示CE的浆细胞最小数量标准以及免疫染色的技术标准和规范仍未达成共识，可能出现过度诊断。因此，临床上应结合其他检查结果综合应用于CE的诊断，从而降低误诊率和漏诊率。

近年来的一项多中心研究表明，多发性骨髓瘤致癌蛋白1（multiple myeloma oncogene protein l，MUM-1）免疫组化在CE的诊断中具有较高的准确性和可靠性，提示MUM-1检测可能成为一种用于CE诊断的新方法。

二、 CE的治疗

1.抗感染：过去一致认为子宫腔在正常情况下是无菌的，但最近的观点表明即使在健康的无症状女性的子宫内膜腔中也可检测到一定的微生物（链球菌、大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌等），而这些微生物被认为是发生CE的主要原因。

引起CE的主要病原体是细菌，基于此，多数学者认为口服抗生素是一种有前景的治疗方案。临床上最常用的是多西环素，其能有效治愈CE（治愈率约92.3%）。对于多西环素不敏感的患者，可选择环丙沙星联合甲硝唑方案。

Cicinelli等认为应先对CE患者的子宫内膜进行微生物培养，根据培养结果选择不同类别的抗生素治疗。还有研究报道，CE与人类免疫缺陷病毒（HIV）以及巨细胞病毒（CMV）感染具有相关性。当抗生素治疗CE失败时，可以考虑使用抗病毒治疗。

2.调节免疫：在CE患者中，即使没有检测到病原体，子宫的免疫微环境也会发生变化，但其确切的调控机制尚未明确揭示。正常情况下，浆细胞不存在于子宫内膜组织中。CE患者的子宫内膜局部出现浆细胞浸润，并且基质中高表达多种免疫球蛋白，可干扰正常子宫内膜的免疫微环境，破坏母胎界面的免疫平衡从而导致不良妊娠结局。

近年来的研究表明CE患者子宫内膜的Th1/Th2免疫失衡，提示以Th1为主的宫内环境可能是导致RIF和URSA的重要原因。此外，还有研究表明，CE可以改变人子宫内膜基质细胞（ESC）的蜕膜化，削弱孕酮对ESC的作用，导致其分化潜能降低，增殖潜能增加，蜕膜发育不良从而不利于胚胎着床。

CE患者子宫内膜中白介素(IL)-10、转化生长因子-β(TGF-β)和IL-17的表达异常以及自噬水平降低表明其子宫内膜存在促炎免疫反应，这与子宫内膜容受性降低有关。因此，调节自噬可能调节局部免疫反应，从而改善CE患者的妊娠结局，但需要进一步的研究来验证。孕激素有利于受孕，不仅可以降低子宫平滑肌的兴奋性，抑制宫缩，还能够抑制母体的免疫反应，避免胎儿被母体排斥。孕激素治疗可能是CE患者的另一种选择，但其安全性及有效性仍需进一步验证。

有研究发现通过激活Nrf2信号通路，抑制NF-kB信号通路可以减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的产生，但是它们之间的联系尚不明确。如何通过上述通路调节免疫失衡，达到阻断炎症及平衡免疫的目的，将是未来研究治疗CE的方向之一。

Jiang等和Zhou等研究表明芹菜素和冬凌草素可通过抑制NF-kB信号通路的激活对脂多糖（LPS）诱导的CE小鼠发挥抗炎作用，但亟需开展前瞻性、多中心、大样本的临床试验进一步加以验证。

另外，有研究发现垂体降调节激素替代治疗的内膜准备方案可改善CE患者的助孕结局，尤其是年龄小于35岁和无妊娠丢失史的女性。其机制可能与通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，避免早发黄体生成素峰和意外排卵，有助于子宫内膜和胚胎植入的同步化，同时参与免疫调节等密切相关，但需要扩大样本量开展前瞻性研究。此外，泼尼松等免疫调节剂也被证实可改善CE患者的助孕结局。

3.宫腔灌注：近年来，宫腔灌注已然成为CE治疗领域的热点。宫腔灌注的药物可直接作用于子宫内膜，缩短疗程的同时可以提高疗效，降低了药物的副作用。

郑圣霞等的研究表明宫腔灌注甲硝唑+庆大霉素+地塞米松是治疗CE有效的方法，可以提高CE患者的临床妊娠率，值得临床推广应用。血小板携带大量生长因子，可以促进组织修复、细胞有丝分裂、血管生成以及减少炎症反应。有研究表明对于常规抗生素治疗无效的CE患者，宫腔内灌注富血小板血浆（PRP）后可成功治疗CE并取得良好的妊娠结局。因此，宫腔灌注PRP可能被用作CE的一线治疗，但仍需增加样本量加以验证。

一直以来，碘油被用作各种造影检查的对比剂。有研究发现碘油具有改善女性生育力的作用，尤其是对于不明原因不孕症的患者，这可能与其潜在的免疫调节作用有关，但宫腔内进行碘油灌注对CE患者是否安全有效，仍需进一步研究证实。

4．其他治疗方法：CE和子宫内膜息肉的关系一直争议不断，近年来有研究发现，宫腔镜下提示有子宫内膜息肉的患者中CE的发生率显著高于无内膜息肉的患者；与单个内膜息肉的患者相比，多发性内膜息肉患者中CE的患病率明显更高(OR=3.43，95%CI：1.83-6.46，P=0.000 1)。CE患者子宫内膜的炎症反应致使子宫内膜功能层血管生成增多，从而容易导致多发性子宫内膜息肉的形成。

Nomiyama等的研究表明CE患者中单纯息肉切除术组与抗生素治疗组的妊娠结局无明显差异。因此，息肉切除术对患有息肉的CE患者具有一定的治疗效果。而对于不愿意行手术治疗的患者，可以选择物理治疗（如微波、激光、红外线等），但物理治疗副作用较大，容易导致阴道壁神经不敏感、性生活不和谐，甚至不孕，因此尚未生育的女性不建议采用物理疗法。

长期或短期放置宫内节育器（IUD）是CE发生的独立高危因素之一，即使后续取出IUD，仍可能长期存在子宫内膜间质浆细胞浸润。因此，育龄期妇女应及时将IUD取出或不放置IUD。其他如多产、输卵管积水、多囊卵巢综合征、异常子宫出血、子宫内膜异位症、宫腔粘连、黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜结核等因素，也有可能诱发CE的发生。清宫及引产后，宫腔残留也是发生CE的高危因素。因此，应积极处理上述原发疾病，从病因上治疗CE。中西医结合治疗CE也值得临床推广。

新近研究表明，红藤散结汤等中药可明显降低CE患者的炎症因子(TNF-α、IL-6)水平，在服用抗生素的基础上进一步提高CE的治愈率。子宫内膜搔刮是一种人为的干预方式，可明显提高CE患者的胚胎种植率，这可能与其刮除炎性内膜，改善内膜容受性有关。

子宫内膜间充质干细胞可分化为子宫内膜上皮细胞和间质细胞，临床上可用于治疗内膜损伤及炎症修复，但目前开展的多为动物研究，且该疗法具有一定的风险（可能导致子宫内膜异位症、肿瘤等），是否可以应用于CE患者的治疗仍需进行更深入的研究。

此外，急性子宫内膜炎可能发展成CE，但这两种不同类型的子宫内膜炎之间的因果关系仍未确定，有待进一步研究，建议日常生活中应尽量保持良好的卫生习惯以减少发生感染的几率。

三、总结与展望

CE因其症状轻微且诊断困难，在临床上一直被忽视。因此，早期诊断、准确诊断CE显得尤其重要。本文通过对CE的诊断及各种CE治疗方法的临床疗效和局限性进行梳理总结，期望帮助患者正确认识此类疾病，并为临床决策提供有价值的参考。建议RIF和URSA患者可以适当放宽宫腔镜检查指征，在施行宫腔镜检查的同时联合内膜组织病理学检查，积极寻找可能病因，以指导后续治疗，改善助孕结局。目前对CE患者的治疗方法众多，然而其疗效及安全性仍存在不确定性，亟需增大样本量进行实验室及临床研究加以验证，为CE患者的生殖策略提供新思路。

文章来源：

黄千贻，曾中虹，杨一华.慢性子宫内膜炎诊断与治疗的研究进展[J].生殖医学杂志，2023,32(8):1275-1279.