葛均波：2017年心血管病学重要进展回顾
2018-01-25 葛均波 中华医学信息导报
转眼间2017年已经过去，迎接我们的是崭新的2018年。现将2017年心血管疾病治疗领域可能改变目前心脏病学临床实践的重要研究和亮点研究进行回顾和盘点，与诸君分享。转眼间2017年已经过去，迎接我们的是崭新的2018年。现将2017年心血管疾病治疗领域可能改变目前心脏病学临床实践的重要研究和亮点研究进行回顾和盘点，与诸君分享。
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1：动脉粥样硬化炎症学说求证成功
人们对动脉粥样硬化发病机制的研究已经开展了一个多世纪，围绕脂肪浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说、损伤反应学说和炎症学说等内容众说纷纭。早在20世纪末，Ross R及Libby P便提出了动脉粥样硬化的炎症假说。早期大规模队列研究发现，血清炎症标志物水平可独立预测不良心血管事件首次发生及复发，后续研究相继发现了一系列与动脉粥样硬化相关的炎症因子，其中部分炎症因子参与动脉粥样硬化进程的分子机制在基础实验中得到了证实。因此，长期以来炎症假说被认为是参与动脉粥样硬化病理生理过程的重要机制。遗憾的是，目前还没有严格意义上的“抗炎”药物直接用于动脉粥样硬化治疗。2017年欧洲心脏病协会（ESC）公布的CANTOS研究首次直接证明，抗炎药物IL-1β单克隆抗体（卡纳单抗，canakinumab）可以减少心血管疾病的发病，具有划时代的意义。
CANTOS研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床研究，共入选来自39个国家的10 061例超敏C反应蛋白＞2 mg/L的心肌梗死患者，大部分曾接受血管重建[66.7%接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗，14.0%接受冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗]。所有患者在标准药物治疗基础上，随机分为安慰剂组和不同剂量canakinumab组（50 mg、150 mg、300 mg），每隔3个月进行皮下注射一次，中位随访时间3.7年。主要终点事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心原性死亡，次要终点事件包括任意一项主要终点事件或不稳定性心绞痛入院行紧急血运重建。研究结果表明，相对于安慰剂组，不同剂量canakinumab治疗组的主要终点事件发生风险分别减少了7%、15%和14%，次要终点事件的发生风险分别减少了10%、17%和17%，超敏C反应蛋白水平分别降低了26%、37%和41%。
CANTOS研究首次证实，IL-1β单克隆抗体可以在标准药物治疗的基础上进一步降低心肌梗死患者不良心脏事件的发生风险，为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据，为动脉粥样硬化提供了全新的治疗靶点，开辟了动脉粥样硬化治疗的新篇章。
2：胆固醇理论与他汀类药物理论之争
胆固醇理论认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要原因。从1994年第一项他汀类药物降脂研究——4 S 研 究 开 始 并 持 续 至 今 的“ 他 汀 革 命 ”，以及一系列他汀类药物降脂研究均有力证实：应用他汀类药物可明显降低总胆固醇和LDL-C水平，且显着降低冠心病发病率、心血管病病死率乃至全因病死率，这奠定了他汀类药物在冠心病一、二级预防中的基石地位。随后，关于他汀类 药 物 在 改 善 内 皮 功 能 障 碍 、增 加 一 氧化氮的生物利用度、抗氧化以及抑制炎症等方面的生物多效性作用，一度有专家提出“他汀理论”，即他汀类药物对于动脉粥样硬化的独特疗效不仅仅是通过降低LDL-C水平所获得，不能类推至其他降低LDL-C的药物。但近几年，随着新型降脂药物的出现以及IMPROVE-IT研究结果的公布，使得以降胆固醇为核心的降脂策略正从他汀类药物一枝独秀的局面转变为百花齐放的新形势。
（1）PCSK9抑制剂终点获益的直接证据
之前的多项临床研究已经证 实 ，新 型 降 脂 药 物 前 蛋 白 转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制 剂 具 有 强 效 降 脂 效 果 ，但 降脂同时能否减少心血管事件一直 是 大 家 所 期 待 的 问 题 。2 0 1 7年 美 国 心 脏 病 协 会（A C C）公布的FOURIER研究是第一项关于PCSK9抑制剂的临床终点研究，并且得到了令人振奋的结果。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在49个国家的1272个研究中心开展，共纳入LDL-C≥70 mg/dl或非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C）≥100 mg/dl，且接受他汀类药物治疗的稳定心血管病患者27 564例。患者按1∶1 的 比 例 随 机 分入 皮 下 注 射evolocumab组（140 mg每两周一次或420 mg每月一次）和安慰剂组。主要终点为心血管死亡 、心 肌 梗 死 、卒 中 、因 不 稳 定性心绞痛住院和血运重建。研究结果显示，evolocumab组使LDL-C下降59%，且保持稳定的 降 胆 固 醇 疗 效 ；在 他 汀 类 药物 治 疗 的 基 础 上 ，与 安 慰 剂 组相比，evolocumab组主要终点事 件 减 少1 5 %（P＜0.0001），心肌 梗 死 发 生 率 降 低 2 7 % ，卒 中发 生率 降 低 2 1 %（P＜ 0 . 0 5）。
该研究显示，evolocumab的心血管保护作用独立于基础他汀类药物治疗强度、基线LDL-C水平以及心血管疾病类型。无论是安慰剂组还是evolocumab组，治疗后的LDL-C水平越低，心血管终点事件发生率越低，从而再一次印证了防治ASCVD的胆固醇原则，并将胆固醇学说上升为胆固醇理论，即降胆固醇治疗的临床获益来源于LDL-C降低的幅度和所达到的水平，而并不依赖于降脂药物。与胆固醇治疗试验协作组（CTT）所开展的包含14项他汀类药物试验的前瞻性荟萃分析结果比对发现，PCSK9抑制剂降低胆固醇幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。但同时我们也应该看到，虽然FOURIER研究结果令人振奋，但仍要保持理性，毕竟evolocumab的长期效果并未展示出与降脂疗效相匹配的获益，尽管主要终点事件减少，但病死率未降低。因而，对于PCSK9抑制剂的安全性问题、个体化差异以及长期治疗的持续获益问题，仍需进一步的研究证实。
（2）胆固醇酯转运蛋白抑制剂能否绝地逢生
随着torcetrapib在ILLUMINATE研究，dalcetrapib在Dal-OUTCOMES研究和evacertrapib在ACCELERATE研究因心血管疾病危害或明显缺乏 有 效 性 而 先 后 折 戟 沉 沙 ，使得 胆 固 醇 酯 转 运 蛋 白（C E T P）抑制剂的前景一度被认为陷入 死 胡 同 。但 2 0 1 7 E S C 公 布 的HPS3/TIMI55-REVAEL研究获得了令人惊喜的结果，第一次证实了CETP抑制剂anacetrapib对于ASCVD的心血管保护作用，并为胆固醇理论再添新证。
REVEAL研究是一项多中心、大规模、随机、安慰剂对照临床研究，共纳入来自欧洲、北美和中国的共30 449例年龄≥50岁且确诊ASCVD的患者，其中来自中国的受试患者9400例（28%）。研究前，受试者均接受强化他汀类药物治疗8周并将LDL-C水平控制在＜2.0 mmol/L，在此基础上随机分为接受anacetrapib（100 mg，每日一次）或安慰剂，平均随访3.8年，主要终点为首次主要冠状动脉事件（冠心病死亡、心肌梗死或冠脉血运重建）。研究结果表明，anacetrapib组LDL-C水平降低41％，non-HDL-C水平降低18%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高104%，主要终点事件发生率显着降低（10.8％与11.8％，HR=0.91，P=0.004）。虽然HDL-C被视为心血管系统的保护性因素，但近年来先后完成的多项临床试验均未能证实应用不同药物升高HDL-C可产生临床获益。在本研究中，anacetrapib的获益可能更多地来源于低密度脂蛋白（LDL）的降低而非高密度脂蛋白（HDL）的升高。同CTT荟萃分析结果比对可以看到，REVEAL研究中LDL-C降低幅度和心血管获益之间的关系完全符合他汀类药物治疗试验所揭示的一般规律，而用HDL升高无法解释这种获益。
REVEAL研究使anacetrapib成为继他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂后又一种被证实能够通过显着降低LDL-C产生临床获益的药物，进一步夯实了胆固醇理论。
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