徐兵教授：老年急性髓系白血病的治疗策略
2018-02-06 佚名 肿瘤资讯
老年急性髓系白血病发生率高，疗效欠佳，死亡率高、生存率极差，是临床研究的难点和热点。厦门大学附属第一医院血液科徐兵教授系统梳理了影响老年急性髓系白血病的预后因素，目前治疗新发老年急性髓系白血病诱导治疗和巩固治疗策略，阐述了难治复发老年急性髓系白血病的治疗方案及新药进展。
老年急性髓系白血病发生率高，疗效欠佳，死亡率高、生存率极差，是临床研究的难点和热点。厦门大学附属第一医院血液科徐兵教授系统梳理了影响老年急性髓系白血病的预后因素，目前治疗新发老年急性髓系白血病诱导治疗和巩固治疗策略，阐述了难治复发老年急性髓系白血病的治疗方案及新药进展。
专家简介
徐兵主任医师，教授，博士生导师
厦门大学医学院血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任
中国老年医学学会血液学分会白血病工作委员会主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国医师协会血液病医师分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会血液专委会委员
中华医学会血液学会诊断学组委员
根据SEER数据库资料，急性髓系白血病（AML）最常发生于65-74岁人群，占所有新发AML的26.7%，中位诊断年龄68岁。75-84岁患者死亡率最高，占所有死亡病人数的29.8%，中位死亡年龄72岁。1977-2006年的30年期间，AML发病率呈增高趋势。虽然随着诊疗技术的进步，65-74岁AML患者的生存率呈现不断改善的趋势，但＞75岁年龄段患者的生存率无明显改善。鉴于老年AML发生率高、死亡率高、生存较差的特点，临床医生一直致力于寻找有效的治疗策略，因此老年AML的治疗一直是研究的热点。
影响老年急性髓系白血病的预后因素
急性髓系白血病治疗前需明确预后因素，根据风险分层指导治疗选择。影响老年AML的预后因素主要包括患者因素和疾病因素。患者因素主要包括患者体能状态和脏器基础功能，体能状态良好的患者，其治疗完全缓解率、早期死亡率和1年生存率均显着优于体能状态不良的患者。因此在制定治疗策略前，应采用老年评估量表对老年患者的身心健康进行评估以指导治疗选择，有助于改善疗效。而疾病因素包括是否为继发于骨髓增生异常综合征或治疗相关白血病，是否合并多种高危细胞遗传学异常等，合并上述因素的患者预后不良。研究显示，随着年龄增长，患者在ELN分层积分中出现不良预后基因的几率升高，年轻与老年AML患者在预后良好组、中危II及高危组人群分布有显着性差异（见下图）。老年AML不良预后患者的比例显着高于年轻患者。另有研究显示，＜40岁AML患者驱动基因突变数量平均为112，40～59岁时平均为264，＞60岁时平均为288，随着年龄增加驱动基因突变数量明显增多，即老年AML患者更易合并多重细胞遗传学异常，从而导致预后不良。
AML11和AML14临床研究针对老年人群的分析建立老年AML预后模型。研究结果显示患者的细胞遗传学异常、初诊时白细胞数目、体能状态、年龄以及AML类型影响老年AML患者的预后（见下表）。根据这一预后积分模型，良好、标准和高危组老年AML患者的3年总生存率（OS）分别为27%、13%和7%。
初诊老年急性髓系白血病诱导治疗策略
年龄对AML诱导治疗疗效有不良影响。研究显示不同年龄患者接受IA/DA诱导治疗，完全缓解率随年龄增加而逐渐降低，该趋势在高危非APL患者中尤为明显，因此，如何使初诊老年AML患者通过治疗获益成为治疗难点。目前，美国NCCN指南推荐对≥60岁患者应根据体能状态、是否为高危细胞遗传学/分子学改变、是否继发于其它血液疾病或治疗相关AML来决定治疗，可选择的诱导治疗方案包括标准“3+7”方案、低剂量化疗±去甲基化药物或新药。
对体力状态、脏器功能良好，年龄相对较小的老年AML患者，NCCN指南推荐临床研究、标准强度的“3+7”方案诱导治疗或低强度诱导治疗。有研究比较了低强度和标准强度治疗，虽然标准强度治疗能改善完全缓解率，但并不改善OS。
而对于不适合标准强度化疗的老年AML患者，NCCN指南推荐给予临床研究、低强度治疗或支持治疗。其中，低强度治疗包括去甲化药物治疗（HMT）和含有低剂量阿糖胞苷在内的治疗方案。HMT较单纯支持治疗方案明显改善老年AML患者OS，但与传统化疗相比OS无差异。国内可及的HMT药物主要是地西他滨。2016年新英格兰医学杂志文章显示，21例AML/MDS合并TP53突变患者接受地西他滨10天方案治疗，TP53水平持续下降。该研究提示，对于细胞遗传学预后不良和/或TP53突变的AML患者，10天地西他滨治疗的临床反应率高。现在已有二代HMT药物SGI-110正在研究中，初步结果显示单药治疗老年初治AML疗效理想。而另有研究对比氯法拉滨联合柔红霉素与传统DA方案治疗初治老年患者中的疗效，结果显示，两组患者的完全缓解率、无复发生存及OS均无显着性差异。
目前有部分抗AML的新药在老年人群中取得一定疗效。CD33单抗GO于2017年获FDA批准治疗急性髓系白血病，也适用于老年患者，与低剂量化疗联合可提高治疗缓解率以及患者的OS。CPX-351是柔红霉素与阿糖胞苷脂质体包裹复合物，2017年也获FDA批准上市。与传统化疗对比，CPX-351可以延长老年AML患者的中位总生存时间1.8月，可以显着延长老年继发性AML患者的中位总生存时间6月，与传统化疗组比较有显着性差异。BST-236是阿糖胞苷和天冬酰胺共价结合的新化合物，能明显延长老年新发AML患者的生存期，但难治复发AML患者未见获益。
厦门大学附属第一医院血液科采用DCMG方案治疗老年难治复发AML，该方案具体组成如下：地西他滨15mg/m2 d1-3，阿糖胞苷10mg/m2 q12h d4-17 ，米托蒽醌3mg/m2 d4-7，粒细胞集落刺激因子200ug/m2 qd d4-17，已治疗的病例初步结果显示近期疗效优异，但需要更多病例来确证。
总之，老年AML患者的诱导治疗选择需根据患者具体情况进行个体化治疗，状态好的患者可采用标准剂量化疗，完全缓解率可达40%～50%，对不适合标准剂量化疗的患者可采用HMT为基础的低强度治疗，完全缓解率20%左右。而新药（GO、CPX-351、BST236等）有望进一步改善老年AML生存。
老年急性髓系白血病巩固治疗策略
初治老年AML患者获得缓解后该如何进行巩固治疗（疗程数及化疗强度）目前尚无定论。AML11研究对比不同巩固治疗疗程数对患者缓解率的影响。该研究在已接受2疗程诱导治疗的人群中，对比1疗程和4疗程巩固治疗的疗效。结果显示，两组人群的5年无疾病生存及5年总生存率无显着差异，增加疗程数并不改善生存。2015年发表在Acta Haematol的研究对比中剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌的巩固治疗方案，对比低剂量阿糖胞苷或支持治疗进行巩固的疗效。该研究显示，强化化疗能够显着改善AML患者OS，优于低剂量化疗组和支持化疗组。
老年AML患者诱导治疗后的移植治疗可考虑减低预处理强度造血干细胞移植（RIC-SCT），一项研究中纳入509例AML，患者中位年龄68（60～85）岁，IA诱导后中剂量阿糖胞苷巩固2疗程，中高危和2疗程达CR者给予RIC-SCT，结果显示移植能改善老年高危患者预后，中危患者无改善。另有研究对诱导化疗达CR的老年AML患者采用阿扎胞苷和安慰剂治疗，结果显示阿扎胞苷12个月时的PFS率优于安慰剂。
鉴于上述结果，NCCN指南推荐老年AML诱导缓解后可有多种巩固治疗选择，包括RIC-SCT，标准剂量阿糖胞苷±蒽环类药物1-2周期，HMT维持治疗，参加临床研究或观察等。
难治复发老年急性髓系白血病治疗策略及新药
老年AML由于脏器功能较差且高危细胞遗传学疾病较多，很多患者诱导治疗后并不能获得缓解。这类难治患者的中位生存期仅3.6月，明显低于初治可获缓解患者的17.9月。目前NCCN指南推荐难治复发老年AML患者可选择的治疗策略包括参加临床试验，给予支持治疗或化疗序贯异基因造血干细胞移植治疗等。其中，强化疗以中大剂量阿糖胞苷为基础，减低剂量治疗以HMT及低剂量阿糖胞苷为基础，而FLT3-ITD患者可采用HMT联合FLT3抑制剂治疗。
在可接受高强度挽救治疗的老年AML患者中，有研究比较氯法拉滨+高剂量阿糖胞苷和单药高剂量阿糖胞苷的疗效。研究显示加入氯法拉滨并不增加总生存，但可改善无事件生存。而比较拓朴异构酶抑制剂Vosaroxin联合高剂量阿糖胞苷与单药高剂量阿糖胞苷对复发老年AML的疗效，Vosaroxin联合高剂量阿糖胞苷能显着改善首次复发老年患者的OS。
低强度挽救治疗中，低剂量阿糖胞苷可使难治复发老年AML患者完全缓解率达17%，中位生存5.6月。而第一代去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨及第二代去甲基化药物SGI-110可使患者完全缓解率达30%～50%，中位生存8～10月。若应用SGI-110达到CR的难治复发老年AML患者，在中位随访的29个月内，中位总生存尚未达到。
其他新药方面，FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂Venetoclax等都具有一定疗效。2017年FDA批准的4种新药：CD33单抗、FLT3抑制剂米哚妥林、IDH2抑制剂enasidenib和CPX-351脂质体均可用于难治复发老年AML治疗。
总之老年AML预后差，应根据患者具体情况个体化选择诱导治疗方案，新药联合传统治疗有望提高疗效；巩固治疗的疗程和强度尚有争议；难治复发老年AML目前无统一优选方案，建议参加临床研究。
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#髓系白血病#
35
好好好好好好好好
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