J Integr Neurosci：重度抑郁症伴2型糖尿病和不伴2型糖尿病患者血清代谢组学通路和模式的比较

背景：重度抑郁症(MDD)与糖尿病密切相关。先前的研究报道，重度抑郁症患者表现出体力活动减少、饮食习惯改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴异常以及炎症细胞因子水平升高，所有这些都增加了糖尿病发展或恶化的风险。另一方面，糖尿病治疗和自我护理所需的生活方式改变是有压力的，生理因素，如大脑和脑血管疾病中的胰岛素抵抗，有助于MDD的发展和持续。皮质醇水平升高会改变MDD患者的大脑形态和功能，进一步触发恶性循环。近年来，代谢组学作为系统生物学的一个分支，已被广泛应用于许多领域，其中开发和应用了有效的生物组织和体液分析技术和方法，为了解几种疾病的基础和发现特异性生物标志物做出了重要贡献。代谢组学提供了潜在代谢途径的信息，并有助于探索潜在途径。先前的一项研究报道，与对照组相比，遭受慢性不可预测的轻度应激的大鼠表现出显著的代谢组学变化。京都基因和基因组百科全书(KEGG)是一种适用于所有生物的通用资源，可以从基因组和分子数据中解释高级功能。

基于KEGG通路数据库的分析表明，氨基酸代谢、能量代谢和糖代谢受到慢性不可预测的轻度应激暴露[9]的影响。有趣的是，之前的另一项研究使用血浆代谢组学分析表明，在慢性不可预测的轻度应激抑郁症[模型中，糖代谢与抑郁症状相关。抑郁症和2型糖尿病的特定代谢物变化如下。抑郁症性重抑郁症已被证明与氨基酸、儿茶酚胺、脂质、应激激素和免疫相关代谢物的变化有关。许多研究发现，在2型糖尿病表现之前，支链氨基酸及其衍生物、芳香族氨基酸和α-羟基丁酸的血浆水平升高。相比之下，在预测研究和对显性疾病患者的研究中，甘氨酸水平和溶血磷脂酰胆碱C18:2均被发现降低。此外，荟萃分析表明，血浆和血清中某些氨基酸水平较高，包括支链芳香族、丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、碳水化合物、能量相关代谢物，包括甘露糖、海藻糖、丙酮酸、酰基肉碱、大多数甘油脂、溶血磷脂酰乙醇胺和神经酰胺，与2型糖尿病风险较高相关，而甘氨酸、谷氨酰胺、甜菜碱、吲哚丙酸能降低2型糖尿病的风险。

上述结果表明，MDD与2型糖尿病密切相关，如糖代谢、能量代谢、氨基酸代谢等，但MDD伴糖尿病与不伴糖尿病患者的确切代谢组学差异仍有待进一步研究。我们假设伴有糖尿病和不伴有糖尿病的MDD患者具有不同的代谢组学特征。因此，糖尿病作为一种共病可以改变MDD的代谢表型。虽然2型糖尿病和重度抑郁症可能共享一些代谢组学途径，但也有抑郁症特有的代谢组学途径。因此，我们对健康对照(HC)、MDD合并2型糖尿病患者和MDD不合并2型糖尿病患者的血清样本进行了代谢组学分析。

目的：本探索性研究旨在检测相关代谢产物的差异，寻找能够全面反映MDD伴糖尿病和不伴糖尿病发病差异的血清代谢组学模式、途径和生物标志物。

方法:我们对健康对照组(n = 6)、MDD合并2型糖尿病患者(n = 13)和MDD合并2型糖尿病患者(n = 27)的血清样本进行了代谢组学分析。使用毛细管电泳傅里叶变换质谱进行代谢组学分析，并将候选化合物分配到496个(290个阳离子，206个阴离子)峰上。此外，我们还评估了候选生物标志物在区分伴有或不伴有2型糖尿病的MDD患者时的敏感性和特异性。

结果:主成分分析显示三组间无明显差异，而基于第一主成分的朴素偏最小二乘判别分析得到三个相对较好且差异较大的种群。第一主成分前30个正因子中能量转化比例最高的是三羧酸循环，第一主成分前30个负因子中能量转化比例最高的是谷氨酸代谢和尿素循环。酮体的合成和降解对MDD合并2型糖尿病组有很大影响，而牛磺酸和次牛磺酸代谢对MDD不合并2型糖尿病组有很大影响。

表1 MDD伴2型糖尿病和不伴2型糖尿病之间代谢物的差异具有统计学意义。

图1所示。主成分分析结果。各组间无明显差异(第一主成分均值±标准差:无2型糖尿病的MDD， -2.88±3.85;有2型糖尿病的MDD, 4.83±1.88;HCs, 2.52±0.65,p值< 0.001，单因素方差分析)，第一主成分的贡献率为28.6%，第二主成分的贡献率为8.1%

表2 朴素PLS中第一主成分的顶部正因子和负因子负荷。

图2所示。朴素的PLS结果。经单因素方差分析(one- one- ANOV A)，第一主成分均数±标准差:无2型糖尿病的MDD， -2.88±3.85;有2型糖尿病的MDD, 4.83±1.88;hc, 2.52±0.65,p值< 0.001)鉴定出3个相对较好的不同人群，第一主成分的贡献率为70.6%，第二主成分的贡献率为29.4%。在第一主成分轴上，HCs组位于两个MDD组之间。

图4所示。naive PLS中第一主成分因子负荷的案例数分布。(A)第一主成分阳性因子负荷的前30个中，有14个代谢产物被划分为代谢途径。(B)在第一主成分负因子负荷的前30个中，有20个代谢产物被划分为代谢途径。

结论:MDD合并2型糖尿病、MDD不合并2型糖尿病和健康对照组之间的血清代谢产物模式可能不同。具体而言，共病2型糖尿病可影响代谢组学途径，改变MDD患者血清代谢物的分布。这些发现可能有助于阐明2型糖尿病对MDD病理生理的影响。

原文出处：Okamoto N,  Hoshikawa T,  Ikenouchi A, et al.Comparison of Serum Metabolomics Pathways and Patterns between Patients with Major Depressive Disorder with and without Type 2 Diabetes Mellitus: An Exploratory Study.J Integr Neurosci 2023 Jan 11;22(1)