一例复杂核型MDS伴VB12降低病例分享

前 言

本案例患者男，67岁，2022年2月因 “无明显诱因出现双下肢乏力，伴活动后心累、气促，伴夜尿频（每夜8-10次）、小便淋漓不尽，色黄”于外院住院治疗，患者血小板减少，未诊断明确。病情反复，遂于3月到我院住院治疗，经检验科与临床沟通，完善了骨髓穿刺及细胞免疫表型、染色体分析等检查，最终诊断为MDS-RAEB1（复杂核型）。

对于血液系统疾病来说，临床主要依赖于检验科的形态学、以及细胞免疫表型、染色体分析等的综合诊断，这体现了检验人在临床诊疗中的价值，只有检验科与临床的多方面沟通，有效合作，才能更好的为患者服务。

案例经过

患者男，67岁，2022年2月因“无明显诱因出现双下肢乏力，伴活动后心累、气促，伴夜尿频（每夜8-10次）、小便淋漓不尽，色黄”于外院住院治疗，治疗期间血常规提示贫血，且血小板极低为18*10^9/L，予以“输液”及输注全血600ml后复查血常规提示血小板22*10^9/L，患者上诉症状好转后出院。

2022年3月14日该患者因“双下肢乏力伴心累1月余，加重伴咳嗽1周”至我院综合内科住院治疗。体格检查：营养中等，神志清楚，精神较差，面色苍白，全身皮肤粘膜无黄染，无瘀斑、出血点。

就诊诊断：1.贫血待诊：溶血性贫血？其他；2.血小板减少；3.贫血性心脏病（心界长大 窦性心律 心功III级）；4.支气管炎

入院后完善相关检查。心电图：窦性心律 逆钟向转位 。血常规：RBC：2.71×1012/L↓，HGB：70g/L↓，MCV：81.5fL↑，RDW-CV：27.2%↑，WBC：3.44 X109/L↓；原始细胞：2%，单核细胞：25%↑，PLT：26 X109/L↓。RET%：1.83↓，RET#：49.6 X109/L↓，未成熟网织红：24.4%↑。血小板抗体检测：阴性。

贫血三项：铁蛋白：483.1ng/ml↑，叶酸：13.27 ng/ml，维生素B12：72pg/ml↓，BNP：160.50 pg/ml↑，不饱和铁结合力：18.3umol/L↓，总铁结合力：45.46 umol/L↓，总胆红素：28.9 umol/L↑，间接胆红素：22.7 umol/L↑。骨髓穿刺涂片结果：目前骨髓三系巨幼样变 ，建议完善细胞免疫表型，染色体分析等排查MDS。

遂送检流式及染色体分析等。流式结果：FCM检测到约4.46%的原始/幼稚髓系细胞，且伴粒系表型明显异常，骨髓增生异常综合征（MDS）不能除外。骨髓细胞染色体核型结果：44，XY，add（1）（p11），add（3）（p23），del（5）（q13），-7，add（12）（p11.2），-13。髓系白血病中常见融合基因筛查：阴性。G-6-PD：1.04。

最后，综合临床症状及骨髓涂片分析，细胞免疫表型，染色体分析，及其他各实验室检查结果，该病例诊断为MDS-RAEB1（复杂核型）。

检验案例分析

形态学分析：

该患者以贫血入院，血象表现为三系减低，且查见原始细胞，考虑存在血液系统疾病，同时，该患者VB12减低，考虑存在巨幼细胞性贫血可能，但是该患者MCV正常，且红细胞分布宽度增加，RBC形态提示轻度大小不均，可见大红细胞，因此，MCV正常可能是受部分正常红细胞影响（见图1）。

图1 外周血涂片

遂建议临床进行骨髓穿刺涂片检查。涂片检查示：查见幼稚单核细胞，三系可见巨幼样变，粒红二系病态造血明显，可见多核红细胞，双杆状核中性粒细胞，巨核系可见单圆核，多圆核，血小板少见（见图2）。

图2 骨髓细胞形态

骨髓提示MDS可能性大，但在此骨髓检查过程中，需与巨幼细胞性贫血相鉴别，巨幼细胞性贫血也表现为三系的巨幼变，严重的巨幼贫，也可见多核红等病态造血，且患者VB12降低，需要排除VB12降低所致的形态改变。

进一步建议临床进行细胞免疫表型及染色体分析分析。结果提示患者诊断倾向于MDS。

免疫学（Immunology）分析：

流式结果提示检测到约4.46%的原始/幼稚髓系细胞，且伴粒系表型明显异常，骨髓增生异常综合征（MDS）不能除外（见图3）。

图3 流式细胞免疫荧光分析

细胞遗传学（Cytogenetics）分析：

骨髓细胞染色体核型结果：44，XY，add（1）（p11），add（3）（p23），del（5）（q13），-7，add（12）（p11.2），-13（见图4，红色圈出染色体即为异常染色体）。

骨髓染色体核型结果分析：该病例为复杂核型（＞4个异常），存在1P异常、5q-、-7、-13等多条染色体参与的数目和结构异常，为获得性遗传变异。

图4 骨髓细胞染色体核型分析

因此，综合各实验室检查，该病例实验室诊断为MDS-RAEB1（复杂核型）。

临床案例分析

患者1月余前因“无明显诱因出现双下肢乏力，伴活动后心累、气促，伴夜尿频（每夜8-10次）、小便淋漓不尽，色黄”在外院就诊，经治疗后好转出院，出院时，血小板22*10^9/L。2022年3月该患者上述症状加重，为求进一步治疗，遂于2022年3月14日至我院综合内科住院治疗。

入院症见：患者神清，精神较差，面色苍白、结膜及指甲淡白，面部浮肿，诉双下肢乏力，伴活动后心累、气促，伴胸痛、胸闷，偶感心慌，伴干咳，伴夜尿频（每夜5-6次）、小便淋漓不尽，色黄，纳眠差，患者自述每次进食蚕豆以及火锅类辛辣食品后，患者皆出现便鲜血。

查体：双肺叩诊呈清音，呼吸音粗，双下肺未闻及湿啰音，未闻及哮鸣音。心界长大，心率117次/分，律齐。心脏彩超：左房偏大主动脉窦部及升主动脉增宽主动脉瓣反流（轻度）三尖瓣反流（轻度）左室收缩功能正常。全腹部+胸部CT：双侧胸腔少量积液；脾大，副脾可能。

因此初步诊断为：1.贫血待诊：溶血性贫血？其他；2.血小板减少；3.贫血性心脏病（心界长大 窦性心律 心功III级）；4.支气管炎。目前诊断“重度贫血、血小板减少症”明确，患者贫血三项提示维生素B12 72.00pg/mL，腹部彩超提示脾大，红细胞破坏增加，考虑“溶血性贫血”可能性较大，考虑先天性及自身免疫性溶血可能，但患者糖链抗原CA15-3升高，不排除肿瘤性溶血可能。

血常规提示原始细胞：2%，本应予以骨髓穿刺，明确诊断，但患者现血小板呈进行性下降，予以输注血小板、白介素-11升血小板，待血小板上升稳定后，予以完善骨髓穿刺及G-6PD活性检测，明确诊断，因患者VB12减低，遂以维生素B12补充维生素，经VB12治疗后，患者HGB仍较低，且G-6PD活性正常。经与检验科医生沟通后，分析原因为患者存在其他血液系统疾病可能。

于3月16日完善骨髓穿刺检查，骨穿结果提示：MDS可能。根据骨髓穿刺结果建议，于3月18日完善了细胞免疫表型及染色体分析分析，融合基因检测，结果提示为MDS。患者MDS-RAEB1（复杂核型）诊断明确。根据MDS的发病机制，这也解释了患者脾大、贫血、血小板减低，且补充VB12无效的原因。

知识拓展

该患者为老年男性，无明显诱因出现双下肢乏力，伴活动后心累、气促，伴夜尿频（每夜8-10次）、小便淋漓不尽，色黄。两次入院均提示血象三系减低，骨髓三系病态造血明显，最后诊断为复杂核型MDS。

对于三系减低的疾病有很多，主要有再生障碍性贫血、急性早幼粒细胞白血病、MDS、MA、肝硬化等疾病。因此，在MDS的诊断中，需要与其他三系减低的疾病进行鉴别诊断，而这其中，最难与其鉴别的即是MA。MDS是一组异质性恶性血液病，它具有表现为细胞减少（单系、双系或三系）的无效造血、病态造血改变和向白血病转化的高风险等特征[1]。

巨幼细胞性贫血(MA)发病与机体叶酸或维生素B12不足致使细胞DNA合成障碍有关，是一种常见的贫血性疾病，严重的巨幼贫也表现为三系的减低。两种疾病虽发病机制不同，但均存在乏力、贫血、出血、感染等表现，故仅依靠临床体征评估，误诊率较高，可能错失最佳治疗时机。因此，对于MDS与MA的鉴别诊断，主要依靠于临床医生对临床症状的把握及检验医师对骨髓及外周血细胞形态学的识别，骨髓活检及染色体分析的综合诊断。

目前血和骨髓细胞涂片的形态学检查是MDS诊断的主要手段，但染色体分析在MDS诊治中也起着十分重要的作用[2-3]，尤其是对于MDS和MA的鉴别诊断。MDS患者染色体异常比较复杂，既可检测到单独数目异常，也可检测到单独结构异常，或者两种异常同时存在。

近年来随着对MDS患者细胞遗传学研究的重视，越来越多的异常核型被发现。MDS患者常见的异常染色体类型为染色体缺失、单体或三体，按照发生异常的概率依次为5号染色体异常、8号染色体异常、7号染色体异常、20q-，Gangat等异常核型。在评价MDS预后的IPSS和IPSS-R积分系统中，染色体异常检出率越高，危险度越高，复杂异常核型往往是直接导致患者较差预后的关键因素[4]。

在本病例中，患者具有add（1）（p11），add（3）（p23），del（5）（q13），-7，add（12）（p11.2），-13等染色体异常的复杂核型，更易发生全血细胞减少，中位生存时间较短，早期病死率较高，有着更高的向急性白血病转化风险。

案例总结

血象三系减低的疾病很多，需要注意的是鉴别诊断。但该患者主要表现为血象三系减低，外周血中出现原始细胞，VB12减低，总胆红素及间胆红素的升高，因此，首先考虑患者存在MA，MDS可能。在血常规的报告的备注栏中，明确备注：查见原始细胞，建议完善骨髓穿刺、流式等明确诊断！通过血常规报告的备注栏，起到了与临床沟通的效果，给与了临床有效建议。

通过骨髓穿刺检查，发现三系存在病态造血，结合血象，诊断MDS可能，但因患者VB12减低，因此需排除MA对形态的影响，遂在骨髓报告中建议患者进一步完善细胞免疫表型及染色体分析分析，结果提示该病例为复杂核型（＞4个异常）MDS，存在1P异常、5q-、-7、-13等多条染色体参与的数目和结构异常。

至此，患者MDS-RAEB1（复杂核型）诊断明确。由此看出，作为检验工作者，为临床的眼睛，疾病的侦察兵，分析报告的时候，应积极与临床沟通，结合患者临床症状，体征，给出有效建议，与临床医生一起为患者明确诊断。

通过此病例可看出，在检验实验设备自动化，信息化的今天，我们仍然不能放弃对形态学的识别。从血象的变化，可知道细胞的数量发生了变化，但形态是否异常，则需要进一步的镜检识别，只有对细胞的数量，形态变化的综合分析，鉴别诊断，才能对血液系统疾病做出正确的诊断，为临床提供有效的诊疗建议。对于血液系统疾病来说，临床主要依赖于检验科的形态学、以及细胞免疫表型、染色体分析等的综合诊断，这体现了检验人在临床诊疗中的价值，只有检验科与临床的多方面沟通，有效合作，才能更好的为患者服务。

专家点评

点评专家：郭永灿

MDS的诊断依赖于骨髓细胞分析中细胞发育异常的形态学表现、原始细胞比例升高和细胞遗传学异常。本案例患者因“无明显诱因出现双下肢乏力，伴活动后心累、气促”于外院住院治疗，贫血、血小板减少却未诊断明确。病情反复。外周血细胞涂片分析后发现“三系减少并伴原始细胞”，与临床沟通，完善了骨髓穿刺及细胞免疫表型、染色体分析等检查，最终诊断为MDS-RAEB1（复杂核型）。本案例真实、可靠、是检验与临床沟通，检验科为临床疑难病例的诊断提供良好服务的典型病例，值得分享。

参考文献：

[1]赵芳，王凯利，秦玉婷，等. 骨髓增生异常综合征患者基因突变特点 及临床意义［J］. 中国实验血液学杂志，2021，29（6）：1864-1868.

[2]中华医学会血液学分会 . 骨髓增生异常综合征中国诊断与治 疗指南（2019年版）［J］. 中华血液学杂志，2019，40（2）：89-97.

[3]黄晓军.骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）诊疗指南（2022年版）[J].全科医学临床与教育，2022，20(06)：483-485.

[4]邢明泉，葛洪峰，吴维霞，孙晓星，马兰.老年高度复杂异常染色体核型MDS误诊为ITP 1例[J].老年医学研究，2022，3(02)：27-30.