Science：雷鸣团队等首次揭示真核生物tRNA前体5’端加工成熟机制
2018-09-30 BioArt BioArt
RNase P（Ribonuclease P ）是由RNA介导、负责tRNA前体5’端加工成熟的核酶。RNase P是存在于目前地球上所有物种中的一类保守的为生命活动所必需的RNA-蛋白质复合物。真核生物的RNase P 是由一条长链非编码RNA分子（~300nt）和近十个蛋白质亚基组成的分子机器。RNase P 作为最早发现的核酶之一（Sidney Altman），颠覆了蛋白质作为唯一催化分子的
RNase P（Ribonuclease P ）是由RNA介导、负责tRNA前体5’端加工成熟的核酶。RNase P是存在于目前地球上所有物种中的一类保守的为生命活动所必需的RNA-蛋白质复合物。真核生物的RNase P 是由一条长链非编码RNA分子（~300nt）和近十个蛋白质亚基组成的分子机器。RNase P 作为最早发现的核酶之一（Sidney Altman），颠覆了蛋白质作为唯一催化分子的概念而获颁1989年诺贝尔化学奖。自这一类古老的核酶RNase P被发现近30年以来，其催化的分子机制大都停留在对组成最简单的细菌RNase P 的研究。对于组成更加复杂的真核生物的RNase P的空间组织形式及其底物识别和催化机制还所知甚少。
9月28日， 上海交通大学医学院附属第九人民医院上海精准医学研究院雷鸣研究员、武健研究员联合中科院大连化学物理研究所李国辉研究员在Science 杂志发表了题为 “Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P”的研究长文，该研究首次揭示了真核生物中tRNA前体5’端的加工成熟机制。
在本研究中，雷鸣团队成功解析了酵母内源RNase P 全酶及其与底物pre-tRNA的复合物结构，这个结构揭示了真核生物中RNase P各亚基在空间上原子分辨率的组织形式，各蛋白质亚基紧密交织在一起来稳定RNA催化亚基的构象。同时他们发现RNase P以一种“双锚定（double anchor）”的机制来识别tRNA前体。tRNA的5’端被特异的锚定在催化中心以促使其完成切割反应。底物tRNA的结合诱导了该酶催化中心一个关键残基的巨大的构象变化。最后结合分子动力学模拟，他们提出了RNase P 催化反应的双镁离子模型，深入阐释了这一类古老核酶的催化分子机制。
该工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前体切割成熟的分子机制，为核酶及RNA结构生物学领域的重要突破。目前抗生素耐药性已成为威胁人类健康的一大隐患，RNase P与核糖体是唯一的两类天然存在于所有物种中保守的核酶，是抗生素类药物重要的靶点，因此，作为新型抗生素的潜在靶点，对于RNase P 这一类古老核酶的结构研究将为后续的新型抗生素设计提供重要的分子基础。
据悉，雷鸣课题组助理研究员兰鹏飞博士、谭明博士以及中科院大连化物所副研究员张跃斌博士为该论文的共同第一作者； 上海交通大学医学院附属第九人民医院上海精准医学研究院雷鸣研究员、武健研究员及中科院大连化物所李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。
原始出处：
Lan P, Tan M, Zhang Y, et al.Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P.Science. 2018 Sep 27. pii: eaat6678. doi: 10.1126/science.aat6678. [Epub ahead of print]
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