Biological Psychiatry：局部突触转录组富集与精神分裂症和自闭症谱系障碍相关的遗传风险

编码突触蛋白或 RNA 结合蛋白--脆性 X 精神发育迟滞蛋白（FMRP）的 mRNA 靶标的基因与精神分裂症和自闭症谱系障碍（ASD）有关联，因为富集的基因变异赋予这些疾病以风险。FMRP 与许多具有突触功能的转录本结合，并被认为能调节它们的局部翻译，这一过程能使发育和可塑性所需的蛋白质快速、分区合成。

这篇文献利用了精神分裂症（74,776 例，101,023 例对照）和 ASD（18,381 例，27,969 例对照）的大规模全基因组关联研究的汇总统计来检验以下假设：与非定位转录本相比，编码定位转录本的突触基因亚群与每种疾病的关联性更强。作者还推测，这一突触基因子集是造成与 FMRP 目标相关性的原因。

基因集、基因属性关联分析是使用 MAGMA v1.10 中的多元回归模型进行的。使用 SNP-Wise Mean 模型将 GWAS SNP 总结为全基因 P 值。为考虑近端调控区域，在上游和下游分别设置了 35kb 和 10kb 的窗口。Ensembl GRCh37 基因组构建用于制图，欧洲第三阶段 1000 基因组计划参考数据用于控制连锁不平衡。进行了单尾竞争基因组分析，以确定与所有剩余蛋白编码基因相比，一组基因与表型的遗传关联强度，同时调整基因大小、SNP 密度和 SNP 之间样本大小变化的潜在混杂效应。为了比较两个非重叠或部分重叠基因集之间的关联富集程度，使用了β值的z检验。要比较两个基因集之间的关联，其中一个基因集是另一个基因集的子集，则对较小的基因集进行重新测试，并将较大的基因集作为条件变量添加到模型中。MAGMA 基因属性分析用于检验连续基因水平变量（如 FMRP CLIP 评分）是否与更强的遗传关联富集有关。基因属性分析采用双尾法。使用 Bonferroni 方法调整 P 值，以控制多重独立检验。

Figure 1. A. Intersection of localized mRNA transcripts with SynGO:synapse annotations. B,C. Enrichment for common genetic associations with schizophrenia or ASD in groups of genes defined by mRNA localization and synaptic function. 

与其余的突触基因或其余的局部突触转录本相比，精神分裂症与编码局部突触转录本的基因富集；这也适用于 ASD 关联，尽管仅适用于恐惧条件刺激后观察到的转录本。这些基因组捕捉到的与任何一种疾病的遗传关联都独立于从 FMRP 靶点得出的关联。

精神分裂症的相关性与 FMRP 与体细胞中的 mRNA 的相互作用有关，但与树突中的 mRNA 无关，而 ASD 的相关性则与 FMRP 与体细胞中的 mRNA 的相互作用有关。

Figure 2. A. Enrichment of localized synaptic transcripts for common genetic associations with schizophrenia or ASD before and after conditioning on FMRP targets 

总的来说，研究数据表明，能够进行局部翻译的突触转录本与精神分裂症和 ASD 的发病机制尤为相关，但并不能说明当前 FMRP 目标集的关联特征。

原始出处：

Clifton NE, Lin JQ, Holt CE, O’Donovan MC, Mill J. Enrichment of the local synaptic translatome for genetic risk associated with schizophrenia and autism spectrum disorder. Biol Psychiatry. 2023;S0006-3223(23)01764-X.