Neurology：复发缓解型多发性硬化，哪个测试更能准确评估其残疾预后？

复发性和缓解性多发性硬化症（RRMS）治疗的一个重要目标是防止不可逆转的残疾积累。典型的复发性多发性硬化症的随机对照试验（RCTs）持续时间为2或3年

复发和头颅MRI扫描的新病变在RRMS试验队列中经常发生，因此在RCTs中比较复发频率和治疗组之间的MRI结果是很简单的。然而，多发性硬化症中不可逆转的残疾的积累是一个经过几十年演变的过程，因此更难显示治疗对残疾结果的影响。RCTs通常使用扩展的残疾状态量表（EDSS）作为主要的残疾结果测量。在Kurzke于1955年发表的DSS的基础上，EDSS于1982年发表，是一个序数评分表，范围从0（神经系统检查正常）到10（因MS而死亡）。自1983年EDSS发表以来，临床试验中引入了更新的结果测量方法，包括定时25英尺行走（T25FW）和九孔钉试验（nine hole peg test，NHPT），这些方法主要是针对行走能力和手臂功能。

大多数RRMS的RCT使用 "确认的（confirmed） "EDSS恶化作为主要残疾结果。确认的 "残疾恶化 "是指患者的残疾被标记为恶化，如果（1）EDSS比基线时的数值增加了整数或半数，并且（2）在以后的确认测量中仍然增加（例如3个月的确认残疾恶化，3M CDW）。在过去的十年中，RRMS和进展性MS的3期治疗试验通常使用EDSS的3M CDW作为他们的标准残疾结果测量。

目前还不清楚这种 "确认的 "残疾恶化的定义是否能很好地反映真正的和与病人相关的不可逆转的残疾，正如使用RRMS RCTs的安慰剂的研究所显示的那样。20年前的一篇开创性的论文试图通过使用 "持续 "恶化（sustained’ worsenin ）的定义来接近捕捉不可逆转的残疾恶化情况。

持续的 "残疾恶化 "是指患者的残疾被标记为恶化，如果（1）EDSS与基线值相比增加了整数或半数，（2）在以后的确认测量中仍然增加，以及（3）在最后的试验访问中仍然增加（例如3个月确认和持续的残疾恶化，3M SDW）。该研究显示，"确认 "和 "持续 "的残疾恶化之间有显著的差异：3M CDW预测3M SDW的情况不到一半（两年时 "确认 "对 "持续 "的阳性预测值为0.48）。这表明最常用的临床结果指标3M CDW可能是衡量不可逆转的残疾恶化的不良指标。

另一项研究使用了几个RRMS RCTs的安慰剂组，通过比较残疾 "恶化 "和类似定义的残疾 "改善 "的比率，调查了EDSS可靠性的另一个方面。这项研究是基于这样的想法：如果EDSS真的可以作为衡量MS中不可逆转的残疾的工具，EDSS "恶化 "的患者数量应该总是大大高于类似定义的EDSS "改善 "的患者。然而，出乎意料且有些令人担忧的是，这项调查显示，在整个试验期间，安慰剂治疗的试验参与者在EDSS上 "改善 "和 "恶化 "的可能性一样大，即使使用 "确认 "残疾恶化或 "改善 "作为结果。

目前的RCTs使用生存分析的统计技术来调查残疾恶化的时间，并在试验出版物中显示Kaplan-Meier生存曲线来记录残疾积累。选择使用这种方法是值得商榷的，因为Kaplan-Meier事件时间分析只计算恶化事件的发生，并将该事件视为不可逆转的，因此残疾恶化的患者比例在试验过程中只能增加。虽然这种方法可能适合于证明治疗效果，但它显然会导致试验结束时对残疾恶化的估计过高。计算恶化事件的 "Kaplan-Meier "方法的一个替代方法是 "交叉 "方法，即每个时间点的恶化事件只与基线测量进行比较。

在最近对继发性进展性MS的调查中，加拿大University of Calgary的Marcus W. Koch等人，发现EDSS特别容易受到测量误差的影响，这可能是由于其序数设计。

定量测量如T25FW和NHPT也受到类似的影响，但相对于残疾信号，测量误差的程度可能较低。

藉此，他们研究了作为残疾结果的EDSS，包括结果数据的不同呈现方式和统计学处理，并将其与替代结果测量T25FW和NHPT进行比较。并着重研究三个问题。(1）"确认的 "与 "持续的 "残疾恶化之间的区别，（2）残疾恶化与类似定义的 "改善 "的比较，以及（3）使用 "Kaplan-Meier "与 "横断面 "表述恶化事件对总体恶化率的影响。

他们使用CombiRx的数据集，这是一项大型的3期RCT，将EDSS与替代结果T25FW和NHPT进行比较。并调查了残疾恶化与类似定义的改善，未确认与确认和持续的残疾变化，以及呈现方法累积Kaplan-Meier生存曲线与横断面残疾恶化的比较。

CombiRx包括1,008名参与者。对确认与持续恶化事件的比较表明，在整个试验过程中，持续恶化事件大大少于确认事件，确认对24个月的持续恶化的阳性预测值为：EDSS为0.73，T25FW为0.73，NHPT为0.8。

在三年的随访中，EDSS的恶化与类似定义的改善一样频繁，而且改善率与恶化率同步增加。

在整个试验过程中，T25FW的改善率很低，低于10%。他们还发现，Kaplan-Meier生存分析，产生了对残疾恶化的夸大估计。

使用Kaplan-Meier方法，有恶化事件的患者比例稳步上升，直到达到用更保守的分析方法所看到的事件数量的几倍。

对于36个月的3个月CDW，"Kaplan-Meier "方法得出的EDSS估计值要高2.6倍，T25FW估计值要高2.9倍，NHPT估计值要高5.1倍，与更保守的相同数据表述相比。

这个研究的主要意义在于：引起了人们对在RRMS试验中使用EDSS作为标准残疾结果的关注，并表明T25FW可能是一个更有用的衡量标准。这些发现与RCTs的设计和评判有关。

原文出处：
Koch MW, Mostert JP, Wolinsky JS, Lublin FD, Uitdehaag B, Cutter GR. Comparison of the EDSS, Timed 25-Foot Walk, and the 9-Hole Peg Test as Clinical Trial Outcomes in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Neurology. Published online August 25, 2021:10.1212/WNL.0000000000012690. doi:10.1212/WNL.0000000000012690.