HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识

　　组织单位中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗癌协会胃癌专业委员会中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会

　　执笔人 北京大学肿瘤医院 沈琳  上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊　　

　　胃癌为我国高发消化道恶性肿瘤，总体预后不佳，亟待提高综合治疗效果。已证实，抗人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在HER2过表达晚期胃癌患者中的疗效显著优于单纯化疗，这为晚期胃癌的治疗提供了新选择。本专家共识将就HER2阳性晚期胃癌接受靶向治疗特别是曲妥珠单抗治疗中的相关问题进行阐述。

　　HER2在胃癌中的表达及其临床意义

　　由于胃癌与乳腺癌间的生物学差异，且胃癌的异质性尤甚，同时HER2蛋白在胃癌细胞底侧膜和侧膜染色的特征，在之前研究基础上针对胃癌的新评分标准被改良制定。不过，HER2过表达作为胃癌预后判断标志物的价值，尚需在统一评价标准的前提下，开展大样本研究加以明确。

　　抗HER2治疗的临床研究及证据

　　目前，以HER2为靶点的分子靶向药物主要包括：抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）以及药物偶联抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗-DM1）。其中以曲妥珠单抗的临床证据最为充分，包括多项Ⅱ期研究及Ⅲ期ToGA研究等。ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案，能显著提高HER2过表达胃癌患者治疗反应率（47% 对35%，P=0.0017）、延长总生存期（13.8个月对11.1个月，P=0.0046，HR=0.74）和无进展生存期（6.7个月对5.5个月）；对于HER2高表达组（IHC2+且FISH阳性或IHC3+），曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存期为16.0个月，单纯化疗则为11.8个月（HR=0.65）。

　　基于此，2010-2011年，欧洲、美国及日本相继批准曲妥珠单抗用于联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）加顺铂一线治疗HER2阳性转移性胃或胃食管连接部癌。目前类似申请已递交至中国SFDA。2011年，中国卫生部公布的《胃癌临床诊疗规范》推荐，对HER2阳性胃癌患者可考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗。

　　曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的中国专家建议

　　1.胃癌HER2表达状态评价

　　对拟接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须检测肿瘤HER2表达状态。胃癌组织HER2检测及判定应在具备标准HER2检测条件并具有良好内、外部质量控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理医师进行。胃癌HER2检测步骤、评价标准、病理报告及相关注意事项参照《胃癌HER2检测指南》进行。HER2检测方法主要包括免疫组织化学染色（IHC）及原位杂交技术（ISH），相关检测需选用由SFDA批准的试剂盒。胃癌细胞存在较高的异质性，HER2表达多见于底侧膜或侧膜，呈“U”型特征性表达，与乳腺癌不同，因此乳腺癌HER2评分标准不适用于胃癌。当IHC结果为2+时，需行原位杂交检测明确HER2基因扩增情况，以辅助判断肿瘤HER2状态。目前胃癌标本HER2检测流程应参考《胃癌HER2检测指南》的推荐。检测方法应首选IHC，当IHC结果为2+时，则进行ISH检测，IHC结果为0或3+时均不需要再行ISH检测。

　　其他值得注意的问题建议在所有晚期胃癌患者中，开展HER2的IHC检测。对胃镜活检标本而言，应避开变性坏死部位。多点活检有助于提高检测准确性，数量不必只限于6~8块。就目前文献报告的数据而言，中国胃癌患者HER2阳性表达率不高，鉴于基因表达受转录因子、甲基化、基因突变、翻译及翻译后修饰等多种因素影响，阳性结果的判断还涉及检测方法、检测标本、结果判断标准等多种因素。用IHC技术检测HER2蛋白表达，受标本保存、蛋白变性、抗原修复、读片者判断等因素影响，一定程度地影响了检出率。ISH作为一种基因检测手段，无论HER2最后是否以蛋白形式表达，均可被检测。就此而言，ISH似能补充更有价值的信息，但相对较高的检测费用影响了常规应用。就诊断标准而言，HER2阳性的判断在胃癌中界定的范围与乳腺癌不同。目前可知的信息是，HER2表达率越高，从曲妥珠单抗治疗的获益越明显。从目前已有的数据可知，HER2在肠型胃癌及胃食管连接部癌中表达水平较高。故对肠型胃癌和胃食管连接部癌，尤应重视HER2检测，对其中IHC1+，结合患者疾病特征，可考虑行ISH检测。IHC1+且ISH阳性患者与抗HER2治疗疗效的关系，值得进一步探索。需提醒外科医师注意的是，胃腔中的胃酸或消化酶等可能降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判断，建议胃癌手术标本在离体后应尽早使用10%中性缓冲福尔马林（即4%中性缓冲甲醛液）固定，以确保HER2检测结果可靠性。现有初步研究结果表明胃癌原发灶、转移淋巴结、远处转移灶三者HER2表达状态基本一致。必要时，可通过检测转移淋巴结、转移灶准确判断HER2表达情况。

　　适合曲妥珠单抗治疗　　

　　2.曲妥珠单抗给药前筛查、治疗流程和不良反应

　　无法切除的进展期或转移/复发胃癌患者，在拟行曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案前，须接受筛查及全面评估（见上图）。

　　曲妥珠单抗应联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案治疗无法切除进展期或转移/复发胃癌患者时，曲妥珠单抗剂量为负荷剂量8mg/kg（静脉滴注，90min），维持剂量6mg/kg（静脉滴注，30～90min），每3周重复。每周期用药开始前需常规进行病史、体格检查、血常规及血生化评估。每3月行超声心动图或放射性心血管造影检测，以左室射血分数（LVEF）为心功能评估主要指标。当LVEF较治疗前绝对值下降≥16%或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥10%时，应推迟曲妥珠单抗治疗4周，并每4周复查LVEF。若在推迟治疗后4～8周内LVEF恢复至正常范围或较治疗前绝对值下降≤15%时，可重新开始曲妥珠单抗治疗。当累计推迟超过8周或中断治疗3次以上时，应终止曲妥珠单抗治疗。当患者在治疗过程中任何时间发生下列情况，应终止曲妥珠单抗治疗：充血性心衰、左室功能明显降低、严重输注反应、肺毒性及疾病进展。

　　曲妥珠单抗最常见不良反应包括心脏毒性、输注反应和肺毒性。

　　3.晚期胃癌的二线治疗

　　曲妥珠单抗用于晚期胃癌二线治疗尚无明确临床依据，但鉴于在一线治疗中的证据及晚期胃癌二线治疗的获益，《NCCN胃癌临床实践指南》也推荐曲妥珠单抗联合化疗用于胃癌二线治疗。目前，可尝试将曲妥珠单抗用于HER2过表达且既往未接受过抗HER2靶向治疗晚期胃癌二线治疗，但需与患者充分沟通，并获取知情同意。

　　总之，目前中国晚期胃癌患者的预后差，曲妥珠单抗ToGA研究的成功，让我们看到了晚期胃癌个体化治疗的希望。明确胃癌分子分型，有望为患者制订更加个体化的治疗策略，改善患者预后。希望借助于《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》的推广，提高临床医生和患者对HER2阳性晚期胃癌的关注，使更多的中国胃癌患者获益。