BMJ：二甲双胍——2型糖尿病治疗的一线药物：are we sure?
2016-01-11 MedSci MedSci原创
目前推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线降糖药物。该建议是基于英国1998年发表的一项前瞻性糖尿病研究（UKPDS 34）结果。该研究发现，患者使用二甲双胍后，其10年全因死亡率（相对风险0.64，95% CI，0.45-0.91）以及心肌梗塞（相对风险0.61，95% CI，0.41-0.89）的发生率有所降低。为避免一人死亡而需治疗的人数为14，且绝对风险降低0.07。然而，这些结果却是在一个
目前推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线降糖药物。该建议是基于英国1998年发表的一项前瞻性糖尿病研究（UKPDS 34）结果。该研究发现，患者使用二甲双胍后，其10年全因死亡率（相对风险0.64，95% CI，0.45-0.91）以及心肌梗塞（相对风险0.61，95% CI，0.41-0.89）的发生率有所降低。为避免一人死亡而需治疗的人数为14，且绝对风险降低0.07。然而，这些结果却是在一个随机的肥胖患者亚组（342名二甲双胍治疗组和411名常规治疗组）中所得的，而且日后研究却并不能重复这个结果。从科学的角度来看，结果的重复性是评价结果有效的必不可少的标准。随机对照试验的荟萃分析评价了二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效，发现二甲双胍并不能显著改善患者的临床相关结果。分析了所有类型的试验均显示二甲双胍并无效。
UKPDS偏倚的风险
UKPDS中研究方法的不足可能会导致二甲双胍的研究结果出现偏倚。糖尿病专家David Nathan在一篇社论中指出，“应该谨慎对待UKPDS的研究结果。”的确，UKPDS 34发现，与仅使用磺胺类药物相比，二甲双胍联合磺胺类药物可增加60%的死亡率（相对风险1.60，95% CI，1.02- 2.52）。这一令人惊讶的结果归因于偶然，提出这样一个问题：为何二甲双胍的阳性结果已经得到了证实，且该结果被医学界大量引用，但是磺胺类药物联合二甲双胍治疗增加了如此大的死亡率却被广泛忽视了。这可能是过分引用阳性结果所致偏倚的一个例子。荟萃分析以及Lamanna及其同事的发现都表明，磺胺类药物在联合二甲双胍治疗时会发生额外的风险。
之所以会出现偏倚，或是因为以下几个原因。首先，该研究并不是双盲设计，且对照组并未给予安慰剂作对照。这就有可能导致不同组之间治疗方法不同、同时给予治疗以及发散的结果评估等问题。已知的研究如果没有设计双盲，那么便有可能存在高估研究治疗疗效的倾向。而在分配的隐蔽性不能得到保障时又会加大这个倾向。当随机序列并不能保密时，结果可被高估达40%。
从发表的结果来看，最初选择的意义阈值为1%（P< 0.01）。该研究是在1987分析了三个主要的复合标准的意义阈值为5%(P<0.05)后做的改变。UKPDS 34中使用二甲双胍治疗所取得的阳性结果是在初始意义阈值之上（总死亡率，P=0.017；心肌梗塞率，P=0.011）。研究中意义值的改变增加了结果归因于偶然的可能性。研究开始并未考虑多态分析及α风险膨胀也是该研究存在的一个问题。UKPDS 33 及 34中存在100多个统计分析。仅因偶然的原因便可使得意义值为5% 时，5/100个实验出现阳性结果；意义值为1% 时，1/100个实验出现阳性结果。该研究中二甲双胍的研究结果并不能排除偶然的可能性。
最后，鉴于长期的随访研究，确保在整个非盲研究过程中保持两组研究对象之间的可比性十分重要。采用相同的方式管理心血管因素（如抗高血压治疗和阿司匹林的管理）尤其重要，因为有研究表明，这些治疗方法可以减少糖尿病并发症（如心肌梗塞）的发生。例如，在UKPDS 33研究中，随访了六年，氯磺丙脲治疗组患者的平均血压明显较其他组高（143/82 mm Hg v 138/80 mm Hg, P<0.001）。作者强调，氯磺丙脲治疗组患者平均血压降低了43%，而其他组则分别是34% （生活方式和饮食习惯）、36% （格列苯脲） 以及38%（胰岛素）（ P = 0.022）。从UKPDS研究对象所收集到的收到的同时治疗的细节并没有发表，尽管强调了这一信息的必需性。因此，我们不能确保该研究结果与同时治疗无关而与强化血糖控制有关。
UKPDS的10年随访报告可靠吗？
研究发表后10年，UKPDS对研究对象的随访报告也发表了。报告中显示所有治疗组（磺脲类药物、胰岛素和二甲双胍）研究对象的总死亡率和心血管死亡率均有显著改善，使得医学界使用 “血糖记忆”或“遗留效应”这样的词语。“血糖记忆”是指强化早期血糖控制的可能的长期效应，并强调2型糖尿病患者确诊时立即使用合适的药物治疗。然而，除了上面提到的偏倚外，该报告还存在退出偏倚（4209名研究对象中共分析了1525名（36%）研究对象），所以，对于此报告的结果我们应该谨慎对待。该研究的证据水平与观察性研究的证据水平相当，对其结果需要再次确认。
我们应该怎么看待这些数据？
由于缺乏充分的随机临床试验，因此，关于二甲双胍对临床上重要结果的疗效并不能得出一个明确的结论。不充分的统计数据来确定一个显著地疗效可能使一个原因，但是二甲双胍治疗无效则可能是另一个原因，值得进一步检验。
二甲双胍属于双胍类药物。双盲随机对照试验显示，该类药物的第一个分子——苯乙双胍，可增加心血管疾病的发病风险。从药理学上讲，二甲双胍与苯乙双胍之间的差异很小，因此它们对心血管的作用可能相似。
如果治疗2型糖尿病的主要目的是控制血糖，那么二甲双胍的益处可能最大：风险比率，因为二甲双胍用药较为安全，即使是患者存在肾病时也可应用二甲双胍。乳酸酸中毒患者使用二甲双胍的频率非常低，举例来说，估计为2.3/100 000名患者。但是，如果二甲双胍在减少患者临床重要结果上无效时，那么应该考虑二甲双胍的这些不利影响以避免患者受到不必要的副作用影响。我们需要使用患者相关的临床结果而不是替代标记如糖化血红蛋白的浓度，来严格评估所有的抗糖尿病药物。正如在I-DPP4评估中观察到的一样，仅仅显示抗糖尿病药物的使用并不差于安慰剂是不够的也并不能为伦理所接受，因为缺乏抗糖尿病药物有效性的临床证据。最近的EMPAREG研究中，与安慰剂对比，empagliflozin治疗后患者的总死亡率和心血管死亡率明显降低。下面的方框中列出了一个建议试验，将为降糖药物提供更好的证据。虽然二甲双胍的安全性很好，但是考虑到其广泛用于2型糖尿病的治疗，所以我们应提供明确的证据来证明二甲双胍较血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物能更有效的管理心血管疾病的发病风险。
关于降糖药物治疗2型糖尿病效果的大而壮观的试验
临床相关的研究问题——用药治疗结果是否好于不用药治疗，除了饮食、锻炼以及使用血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物（ACE-1）来适当的管理心血管疾病的发病风险？作为初始治疗，同一类药物是否较其他用药效果好？
适当管理心血管疾病危险因素——使用ACE-I和他汀类药物治疗（高质量的证据）
临床相关结果——心血管疾病死亡、心肌梗塞、中风及心脏衰竭，以及影响生活质量的症状，如需要止痛药治疗的周围神经病变、明显的视力改变和肾死亡的总发生率
双盲设计——采用适当的措施，如中央生物随访，以防止随访的偏倚并评估偏倚
足够的随访时间——五年后该人群中的此事件发生率预计会达到10-15%
充足的统计数据——在一个比较中，需要5000-10 000名研究对象以显示相对风险降低15%
关键信息
自1998年以来，二甲双胍是治疗2型糖尿病最好的一线治疗药物
UKPDS 34研究存在一些方法学上的缺陷
没有设置安慰剂对照的试验明确表明，二甲双胍可降低微血管和大血管并发症
需要更好的临床证据来指导二甲双胍及其他抗糖尿病药物的使用
由于缺乏充分的随机临床试验，因此，关于二甲双胍对临床上重要结果的疗效并不能得出一个明确的结论。不充分的统计数据来确定一个显著地疗效可能使一个原因，但是二甲双胍治疗无效则可能是另一个原因，值得进一步检验。
二甲双胍属于双胍类药物。双盲随机对照试验显示，该类药物的第一个分子——苯乙双胍，可增加心血管疾病的发病风险。从药理学上讲，二甲双胍与苯乙双胍之间的差异很小，因此它们对心血管的作用可能相似。
如果治疗2型糖尿病的主要目的是控制血糖，那么二甲双胍的益处可能最大：风险比率，因为二甲双胍用药较为安全，即使是患者存在肾病时也可应用二甲双胍。乳酸酸中毒患者使用二甲双胍的频率非常低，举例来说，估计为2.3/100 000名患者。但是，如果二甲双胍在减少患者临床重要结果上无效时，那么应该考虑二甲双胍的这些不利影响以避免患者受到不必要的副作用影响。我们需要使用患者相关的临床结果而不是替代标记如糖化血红蛋白的浓度，来严格评估所有的抗糖尿病药物。正如在I-DPP4评估中观察到的一样，仅仅显示抗糖尿病药物的使用并不差于安慰剂是不够的也并不能为伦理所接受，因为缺乏抗糖尿病药物有效性的临床证据。最近的EMPAREG研究中，与安慰剂对比，empagliflozin治疗后患者的总死亡率和心血管死亡率明显降低。下面的方框中列出了一个建议试验，将为降糖药物提供更好的证据。虽然二甲双胍的安全性很好，但是考虑到其广泛用于2型糖尿病的治疗，所以我们应提供明确的证据来证明二甲双胍较血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物能更有效的管理心血管疾病的发病风险。
关于降糖药物治疗2型糖尿病效果的大而壮观的试验
临床相关的研究问题——用药治疗结果是否好于不用药治疗，除了饮食、锻炼以及使用血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物（ACE-1）来适当的管理心血管疾病的发病风险？作为初始治疗，同一类药物是否较其他用药效果好？
适当管理心血管疾病危险因素——使用ACE-I和他汀类药物治疗（高质量的证据）
临床相关结果——心血管疾病死亡、心肌梗塞、中风及心脏衰竭，以及影响生活质量的症状，如需要止痛药治疗的周围神经病变、明显的视力改变和肾死亡的总发生率
双盲设计——采用适当的措施，如中央生物随访，以防止随访的偏倚并评估偏倚
足够的随访时间——五年后该人群中的此事件发生率预计会达到10-15%
充足的统计数据——在一个比较中，需要5000-10 000名研究对象以显示相对风险降低15%
关键信息
自1998年以来，二甲双胍是治疗2型糖尿病最好的一线治疗药物
UKPDS 34研究存在一些方法学上的缺陷
没有设置安慰剂对照的试验明确表明，二甲双胍可降低微血管和大血管并发症
需要更好的临床证据来指导二甲双胍及其他抗糖尿病药物的使用
原始出处：
Rémy Boussageon ,François Gueyffier, Catherine Cornu. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure? BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h6748.
Rémy Boussageon ,François Gueyffier, Catherine Cornu. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure? BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h6748.
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合理的实验设计及数据分析才会得出可靠的邻人信服的结果。可这是要我质疑各大指南的意思咯
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