Cell Death Dis：MKL1通过激活TWIST1转录促进EndMT和肝纤维化
2019-12-10 QQY MedSci原创
在肝脏中，过度的纤维化反应会破坏正常的肝结构和功能，预示着肝细胞癌和肝硬化等终末期肝病的发生。肝窦内皮细胞可以通过内皮-间质转化（EndMT）过程促进成纤维细胞激活和肝脏纤维化，但其相关机制尚不清楚。在本研究中，研究人员发现抑制或内皮特异性敲除转录调节因子MKL1可以减轻小鼠的肝脏纤维化。而MKL1抑制或缺失主要是抑制了TGF-β诱导的EndMT。在机制上，MKL1被募集到TWIST1（EndMT
在肝脏中，过度的纤维化反应会破坏正常的肝结构和功能，预示着肝细胞癌和肝硬化等终末期肝病的发生。肝窦内皮细胞可以通过内皮-间质转化（EndMT）过程促进成纤维细胞激活和肝脏纤维化，但其相关机制尚不清楚。
在本研究中，研究人员发现抑制或内皮特异性敲除转录调节因子MKL1可以减轻小鼠的肝脏纤维化。而MKL1抑制或缺失主要是抑制了TGF-β诱导的EndMT。
在机制上，MKL1被募集到TWIST1（EndMT的主要调节因子）的启动子区域，并以STAT3依赖性的形式激活TWIST1的转录。STAT3的小分子抑制剂，C188-9，不仅可以减轻体外培养细胞的EndMT，还可以减轻胆管结扎（BDL）所诱导的小鼠肝纤维化进程。最后，用小分子化合物肉叶芸香碱（harmine）直接抑制TWIST1也可阻滞体外培养细胞的EndMT及小鼠肝纤维化进程。
综上，本研究揭示了EndMT和肝纤维化的新机制，并强调了以STAT3-MKL1-TWIST1轴为靶点干预异常肝纤维化的可能性。
原始出处：
Li et al. MKL1 promotes endothelial-to-mesenchymal transition and liver fibrosis by activating TWIST1 transcription.Cell Death and Disease (2019) 10：899
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