托法替尼在儿童风湿性疾病中的研究进展

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是细胞内非受体酪氨酸激酶，在许多细胞因子如干扰素-1、白细胞介素-6、IL-12和IL-23等的信号通路中起关键作用。多种细胞因子受体通过Janus激酶和相关的信号转导及转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）调控细胞的发育、分化、增殖、凋亡，在机体的免疫调节和炎症反应过程中发挥重要作用，其失调与多种免疫介导的疾病有关，包括类风湿性关节炎、银屑病、斑秃、皮肌炎等。因此，JAK抑制剂如托法替尼、鲁索替尼等正在成为一类新的风湿性疾病治疗药物。托法替尼已用于成人类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病的治疗，在儿童中的应用相对较少，现就托法替尼在幼年特发性关节炎、难治性炎症性肠病、斑秃、银屑病及皮肌炎等儿童风湿性疾病中的应用进展作一综述。

近年来多项研究表明托法替尼对多种儿童自身免疫疾病有着较好的疗效，能显著改善患儿症状、减少糖皮质激素剂量，且有耐受性好、不良反应少、可预测的药代动力学和不易引起免疫原性等优点，因此，托法替尼为多种儿童风湿性疾病提供了新的治疗选择。小分子靶向药JAK抑制剂托法替尼目前被认为是与甲氨蝶呤相当的风湿性疾病潜在的一线用药，对于2岁以上甲氨蝶呤等传统合成DMARDs反应不足或不耐受的儿童患者可考虑换用或联合托法替尼进行治疗。国外学者推荐对于体重10~40 kg患儿，建议口服托法替尼口服溶液每日2次，其中体重10~20 kg患儿每次予3.2 mg，20~40 kg患儿每次予4 mg，对于体重≥40 kg患儿可予片剂或口服溶液5 mg每日2次。结合托法替尼Ⅰ期药物安全性临床试验用药剂量及我国目前实际情况建议托法替尼的儿童剂量为每日0.2~0.4 mg/kg（不超过10 mg），体重40 kg以上则按成人剂量使用，并根据患儿病情从小剂量开始逐渐增加至可耐受的最大剂量。2018年中国类风湿关节炎诊疗指南中提出经治疗达标后生物制剂DMARDs减量的复发率低于直接停药者，与不减量者的复发率相当，因此建议风湿性疾病患儿经托法替尼治疗达标后可考虑开始缓慢减量，如果患儿处于持续临床缓解状态1年以上，临床医师可根据患儿病情、用药情况，以及其经济状况等，与患者及家属讨论是否停药。

在安全性方面，托法替尼不良反应发生率一般较低，主要为严重感染、粒细胞减少、肝功能异常等。此外，由于IFN在抗病毒过程中发挥重要作用，而托法替尼可抑制IFN的表达，导致带状疱疹等病毒感染风险增加，最近美国食品药品监督管理局对托法替尼提出了血栓栓塞事件和恶性肿瘤的黑框警告。因此，在应用托法替尼之前需评估患者是否合并慢性感染性疾病及长期应用后增加感染、血栓栓塞事件和恶性肿瘤的风险。尽管托法替尼在儿童风湿性疾病中的应用已逐渐广泛，但其最佳的给药顺序、给药时机及何时停药尚不明确，仍还有待进一步研究。同时关于托法替尼在儿童风湿性疾病中的临床用药指征、给药剂量及不良反应的监测等尚需进一步规范。

参考文献：Zhou SH, Xiong YQ, Chen Y. 托法替尼在儿童风湿性疾病中的研究进展 [Recent research on tofacitinib in the treatment of pediatric rheumatic diseases]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2022;24(4):447-453. doi:10.7499/j.issn.1008-8830.2201081