Nat Neurosci：让培养皿“患上”PTSD，然后为人类拓宽治疗手段

导语：虽然网友们常常把“我PTSD了”挂在嘴边，表达某些事情对自己影响很深刻很持久，但PTSD的本义，即创伤后应激障碍，却是一个重大的公共卫生问题。然而，遗传和环境因素如何使得某些人更容易患上PTSD尚不清楚。为此，科学家利用诱导多能干细胞对PTSD进行建模和观察。

自2006年日本科学家山中伸弥首次将小鼠体细胞重编程为一种近似胚胎干细胞的多能干细胞以来，由于其相较于胚胎干细胞拥有相当的分化再生能力，且无需面临伦理和法律等诸多障碍，诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell，iPSC）获得了再生医学和组织工程领域广泛的关注，被认为具备巨大的临床潜力。

同时，由于能够提供人体组织复杂的遗传特征、病理发展过程中的观察以及一定程度上不受限制的疾病样本数量，iPS技术在疾病模型构建方面也极具前景。

2008年，哈佛干细胞研究所的科学家首次对病变iPS细胞进行研究，从一名诊断有家族性肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的82岁女性身上诱导出iPS细胞并使之分化为运动神经元，然后观察这些细胞在ALS中遭到破坏的情况。

2010年，纽约西奈山伊坎医学院首次对成人心脏病进行iPS建模，研究团队发现来自LEOPARD综合征-iPS细胞的衍生心肌细胞更加肥大，并提出了疾病表型相关信号通路的见解。

对神经退行性疾病进行建模也属于iPS领域的热门研究，比如对阿尔茨海默病建模发现，不同患者的iPS细胞衍生神经元表现出的病理生理学有所不同，尤其是在β淀粉样蛋白寡聚体的积累方面，或许能解释为何同一治疗方案对于不用患者疗效不同。

在对于帕金森病的建模中，由于iPSC衍生细胞并不成熟，对于模拟老年病过于年轻，研究人员为了克服这一难题，使用早老蛋白progerin进行处理，成功使细胞表现出帕金森病的一些特征。

PTSD是一个相对比较年轻的概念，于1970年代开始使用，到美国精神医学学会1980年出版的第3版《精神疾病诊断与统计手册》中才被正式承认为一个可被诊断的疾病。这种精神障碍的界定主要是出自对越战美军退伍军人的诊断。战斗军事人员、自然灾害幸存者、暴力犯罪幸存者均是PTSD的高危人群。

然而，并非所有经历了重大创伤性事件的人都会患上PTSD，患者的严重程度也不尽相同。为了探明高风险人群身上特有的遗传与环境因素，西奈山伊坎医学院、James J. Peters退伍军人事务医疗中心、耶鲁大学医学院和纽约干细胞基金会研究所一组科学家使用诱导多能干细胞模型对PTSD进行了研究，研究结果“Modeling gene × environment interactions in PTSD using human neurons reveals diagnosis-specific glucocorticoid-induced gene expression”于10月20日发表在Nature Neuroscience上。

图1 研究成果（图源：[1]）

人在应激情况下会生成糖皮质激素。过去的研究发现了PTSD患者具有更高的糖皮质激素敏感性以及其对谷氨酸能神经活动的干扰，并确定了与PTSD显着相关的基因座，但对基因与环境（gene × environment）相互作用仍未深入探索，且以往的PTSD病理生理学研究主要围绕PTSD患者的血液样本或患者死后的脑组织样本展开，尚无人对比PTSD患者和同样经历创伤但未患上PTSD的人之间神经元的差异。为了模拟引发 PTSD 的应激反应，本项研究使用糖皮质激素对共计49名PTSD或非PTSD退伍军人的iPSC衍生谷氨酸能神经元和血液样本进行处理，并分析基因表达的变化情况。

研究发现：

■ 使用人工合成的糖皮质激素地塞米松（dexamethasone，DEX）处理血液样本，与过往研究一致，随着DEX浓度的增加，出现了与PTSD及其它潜在干扰因素无关的差异表达基因数增加。

■ 使用人体自身合成的糖皮质激素氢化可的松（hydrocortisone，HCort）处理衍生神经元，随着HCort浓度的增加，同样出现了与PTSD及其它潜在干扰因素无关的差异表达基因数增加。

■ 比较PTSD组和非PTSD组衍生神经元在无HCort添加下的基因表达谱，未发现显着的基因表达差异。低浓度HCort处理则比高浓度HCort处理鉴定出了更多的差异表达基因。

■ 对于以上具有显着诊断意义的基因可根据对HCort剂量的依赖性分为三类：（1）表达差异随HCort剂量而显着，且在PTSD组和非PTSD组中变化相反；（2）HCort剂量增加仅导致非PTSD组显着变化；（3）HCort剂量增加仅导致PTSD组显着变化。

■ 发现了38个显着富集的转录因子，它们以上述第（3）类基因为靶点。这些转录因子可能介导了PTSD中糖皮质激素的高敏感性。

这些发现同已故PTSD患者脑组织的基因特征相符合，表明“干细胞模型非常准确地反映了在世患者大脑中发生的情况。”本研究的共同领导者之一，纽约干细胞基金会研究所发现与平台开发高级副总裁Daniel Paul博士说，“这为加速PTSD的诊断和治疗方案的开发提供了机会。”

在培养皿中的干细胞模型同样为药物筛选提供了理想的途径。研究人员正努力从已获批的药物中寻找能够逆转糖皮质激素的高敏感性的那些，“这样，我们能以最快的方式帮助患者。”研究的另一位领导者兼通讯作者Kristen Brennand说。未来，研究人员计划继续利用iPSC模型进一步探究本次发现的遗传风险因素，以及PTSD对其他类型的脑细胞会起到什么样的影响。

原始出处：

Seah， C.， Breen， M.S.， Rusielewicz， T. et al. Modeling gene × environment interactions in PTSD using human neurons reveals diagnosis-specific glucocorticoid-induced gene expression. Nat Neurosci (2022). https：//doi.org/10.1038/s41593-022-01161-y.