癌症筛查与患者总死亡率关系知多少
2018-01-26 曹守波 肿瘤资讯
尽管人们逐渐认识到癌症筛查的危害，但是仍有很多支持者称癌症筛查可以“挽救生命”。这一结论依赖于癌症筛查可以降低疾病特异性死亡率，而非总体死亡率。用疾病特异性死亡率代替总体死亡率，会使人们对癌症筛查降低患者死亡风险的关注度降低。在本文中，作者认为总体死亡率应该成为评判筛查的基准，并讨论如何改进筛查所依据的证据。
尽管人们逐渐认识到癌症筛查的危害，但是仍有很多支持者称癌症筛查可以“挽救生命”。这一结论依赖于癌症筛查可以降低疾病特异性死亡率，而非总体死亡率。用疾病特异性死亡率代替总体死亡率，会使人们对癌症筛查降低患者死亡风险的关注度降低。在本文中，作者认为总体死亡率应该成为评判筛查的基准，并讨论如何改进筛查所依据的证据。
为什么癌症筛查不会降低总死亡率
在癌症筛查的12项随机试验中，有7项研究发现了疾病特异性和总体死亡率之间的差异。尽管大部分研究中疾病特异性死亡率降低，但整体死亡率保持不变或增加。在一项针对癌症筛查的研究中发现，33％患者会显示疾病特异性死亡率降低，而总死亡率却未出现降低。
癌症筛查可以降低疾病特异性死亡率，但不会显着降低总死亡率的原因有两点。首先，研究可能不足以发现较小的总死亡率获益。其次，由于筛查的下游效应，死亡率可以抵消疾病特异性死亡率的下降。在一项针对结肠癌研究的30年随访中，在筛查组，每10000名受试者会有128例死于结肠癌，而这一数字在对照组中为192/10000，具有明显的统计学差异。但是，两组中总死亡率之间并无明显差异 (P= 0.97)。
由于进一步的检测、过度诊断和过度治疗带来的危害，相比于疾病特异性死亡率作为研究终点，癌症筛查对总死亡率的影响更为复杂。而这也导致了一些筛查的反转或放弃，包括肺癌的胸部X线检查、神经母细胞瘤的尿液检测和前列腺癌的PSA检测。肺癌和神经细胞瘤的筛查增加了危害，而不降低疾病特异性死亡率。PSA筛查会增加危害而不会改变总体死亡率，而PSA筛查对疾病特异性死亡率的影响仍有争议。
筛选试验的死亡率获益需要仔细审查
全国肺癌筛查试验 (National Lung Cancer Screening Trial， NLST) 将53454名重度吸烟者随机分配接受CT或胸部X线摄影。研究发现，CT可以降低20％的肺癌死亡率，总死亡率相对减少6.7％。然而，整体死亡率的绝对风险下降仅为0.46％，即使在这个狭窄的边际上也有一些局限性。
首先，胸部X线摄影不是标准的肺癌筛查方式，它并不会改善疾病特异性或总体死亡率。甚至有研究表明，胸部X线摄影会增加肺癌死亡率。而在一项纳入4104例患者的肺癌筛查试验中发现，与未进行筛查的患者相比，筛查组死亡率更高 (2.97％ vs 2.05％；P= 0.059）。
其次，CT筛查组中总体死亡人数的改善超过了36例。但CT筛查并未减少由其他癌症导致的死亡，也没有提高心血管疾病患者存活率。我们希望看到疾病特异性死亡率的获益能够推动总体死亡率的获益，但事实并非如此。第三，CT筛查带来的肺癌死亡率获益 (美国每年可避免12000余例肺癌死亡) 必须要遵循严格的筛选测试，并排除多种主要并发症 (如肺衰竭，心脏病发作，中风和死亡)。最后，NLST结果可能是异常的，因为对60000名随机试验受试者进行的系统回顾发现，接受CT扫描的患者生存时间不及对照组。
公众对筛选的看法
研究显示，公众并未权衡看待乳房X线摄影、宫颈涂片和PSA筛查带来的获益和伤害。68％的女性认为乳房X线摄影会降低乳腺癌的发生风险，62％认为筛查至少使乳腺癌的发病率降低了一半，75％认为10年的筛查可以降低乳腺癌的死亡风险。即使是最乐观的筛查也会远远低于这些数字。Cochrane研究发现，PSA筛查未能降低疾病特异性死亡率，而乳房X线摄影也并未降低乳腺癌的死亡率。
瑞士医学委员会决定不推荐乳腺X线摄影的总结表明，每1000名接受筛查的妇女中，仅有一名乳腺癌死亡被避免，而非乳腺癌死亡率则保持不变或增高。在超过60万名女性的研究中，也并未明确证据显示其会引起总体死亡率下降。
害处
在没有明确的总体死亡率获益的情况下，考虑危害变得更加重要。最开始的筛查研究很少会关注筛查的危害，而当研究人员注意到筛选的危害时，结果通常是令人震惊的。乳腺癌筛查的假阳性结果给患者带来的心理危害不亚于确诊6个月内给患者带来的心理危害。假阳性结果也会使患者接受不必要的筛查次数增加。在NLST CT检查中，过度诊断影响了18％的肺癌患者。研究人员发现，乳腺X线摄影会引起多达三分之一的浸润性乳腺癌出现过度诊断，而这些数字与大多数主要筛查试验的结果大致相当。
试验中遇到的困难
对于筛查能否挽救生命这一问题，我们需要样本量超过10倍的试验，来揭示其对总体死亡率的影响。基于结直肠癌试验假设，研究人员发现，需要410万参与者来证明总体死亡率的下降，而疾病特异性死亡则为150000。这种规模的研究成本高昂，但却是值得的。相比于大众支持的筛查活动带来的持续成本升高，其给社会带来的获益却不得而知。为了降低成本，试验可以针对最高风险群体，而成功的结果也可以促使其在风险较低的群体进行。
政治意愿、财政资源和公众认知是建立资源密集型科学研究的常见障碍，就这些问题达成共识需要时间和精力。一些癌症筛查计划可能与疾病特异性死亡率降低有关。目前，没有进行随机对照试验来显示宫颈癌筛查与降低总体死亡率之间的关系，但是流行病学趋势与收益相对一致。类似的，乙状结肠镜检查也显示出疾病特异性和总体死亡率的获益。
前列腺癌和乳腺癌的疾病特异性死亡率与筛查之间的关系仍有待于进一步研究证实。而早期乳腺癌检测的增加并没有导致晚期疾病发生率的下降。鉴于前列腺癌meta分析中总生存率差异的可信区间较窄，目前的筛查实践不太可能显示出获益。因此，时间和金钱的投资集中在新的前列腺筛查策略可能效果会更好。
专家点评
点评：我们鼓励医疗工作人员对筛查的局限性更加坦诚，因为筛查的危害是确定的，但其对总体死亡率的获益还不得而知。另外，也要鼓励患者参与开放式研究。我们要求更高的证据标准让医生和患者共同做出合理的决策。总之，我们必须诚实地对待我们所知道的，我们不知道的，以及我们所相信的。
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#癌症筛查#
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