Cell：北大杜鹏教授通过改造植物，化身为广谱抗肿瘤反应

试想一下，如果吃点植物，就能抗肿瘤（不一定是中药），或者将来将中药改造一下，强化其中某些成分，就变成抗肿瘤作用。另外，有很多研究已证实，植物中的miRNA能进入人体内产生生物学效应，早在2012年南京大学生命科学院张辰宇教授的一篇“令人惊讶”的文章：Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA。该研究发现食物中的外源植物miRNA可以调控哺乳动物靶基因的表达。虽然当时一片质疑，后来越来越多的研究证实了跨物种调控的可能。因此，也许通过改造植物，成为治疗的利器。事实上，这是近年来被称为跨物种生物工程。

2021年贾桂芳/何川/宋宝安团队合作发现在水稻和马铃薯中表达动物中的一个肥胖基因FTO可以显著提高产量（Nature Biotechnology, 2021），是不是很奇特？在过去，将北极的鱼类的抗冻蛋白表达在植物身上，也会有很多神奇的反应。甚至人类的发展史，也与病毒有关，人类基因组中也不断发现有病毒整合的痕迹。

最近北京大学杜鹏课题组在Cell杂志在线发表了题为 A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency 的研究论文，在癌症细胞系中通过异位表达植物蛋白RDR1实现了广谱抗肿瘤反应，展现了植物蛋白在动物细胞的中重要功能。

在人体，许多miRNA都可以直接靶向并抑制细胞周期基因，从而直接控制细胞增殖。因此，能否通过修复肿瘤中有缺陷的miRNA通路从而实现对于肿瘤细胞增殖的抑制，是一种可能途径。与miRNA不同，siRNA来源于不同RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RDR) 合成的双链 RNA底物。有趣的是，RDR1几乎在所有真核生物中都已被发现，但在进化过程中，其在具有次级免疫系统的脊椎动物中丢失。在植物中，依赖RDR1的siRNA尤其参与抗病毒免疫反应，是植物特有的、最核心的分子免疫反应通路之一。如果让植物表达RDR1会是什么样的结果？

研究人员首先发现RDR1蛋白能广谱抑制癌细胞的增殖，主要是靶向细胞周期。进一步发现在不同的人类原发性癌症样本和癌症细胞系中，不能有效结合AGO2复合体的3’末端短1-nt的miRNA异构体广泛积累。异位表达的植物免疫蛋白RDR1通过其单核苷酸加尾修饰这些AGO2游离出的miRNA双链异构体，以重新激活有缺陷的miRNA通路，从而特异性阻断实体瘤和白血病中癌细胞的细胞周期。

研究人员通过给1-nt悬垂的miRNA双链加尾后的重新结合，1-nt/2-nt外源miR-34c双链的体外转染等实验和分析，共同证明了RDR1拥有核苷酸转移酶活性，能够对AGO2中游离出的短1-nt的miRNA双链异构体进行单核苷酸修饰，以恢复这些异构体对AGO2的装载效率，并最终修复癌症中有缺陷的miRNA通路。

在A549，H1299和PC-3细胞所成的荷瘤中，植物RDR1能够显著提高癌细胞中miRNA的表达，从而抑制了癌细胞的细胞周期。

研究者发现RDR1在体内白血病小鼠模型中的抗肿瘤作用。与载体对照或突变的RDR1相比，野生型RDR1能够显著抑制三种白血病细胞系（Jurkat、K562和NALM6）在免疫缺陷小鼠外周血中的增殖，并最终延长异种移植小鼠的寿命。同样，RDR1可以在体内显著增加白血病细胞中的miRNA表达以抑制白血病细胞中的关键细胞周期组分，包括CDK1、CCNE2、PLK1、CDK6等，从而抑制细胞周期。

原始出处：

A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00528-1