陈誉教授：黏膜型黑色素瘤辅助治疗指南更新
2024-05-27 医悦汇 医悦汇 发表于上海
CSCO黑色素瘤诊疗指南是全球第一个按照黑色素瘤亚型（皮肤、肢端、黏膜、眼）来制定的指南，秉承了NCCN指南与中国临床研究结果相结合的理念，同时结合中国循证医学证据，并严格把控免疫治疗适应症。
编者按：黏膜型黑色素瘤是一种特殊亚型的黑色素瘤。在2024 CSCO指南会黑色素瘤治疗专场，福建省肿瘤医院陈誉教授分享解读了2024版CSCO《黏膜型黑色素瘤辅助治疗指南更新》。【医悦汇】对该报告内容进行了整理，旨在帮助医疗专业人士和患者更好地理解这些变化，并在实际治疗中做出更加明智的决策。
CSCO黑色素瘤诊疗指南是全球第一个按照黑色素瘤亚型（皮肤、肢端、黏膜、眼）来制定的指南，秉承了NCCN指南与中国临床研究结果相结合的理念，同时结合中国循证医学证据，并严格把控免疫治疗适应症。
黏膜黑色素瘤是指发生于鼻腔、口咽、食道、肛周直肠以及男女生殖系统等黏膜部位的黑色素瘤。中国人群中黏膜型较为高发，且发病部位隐匿。与皮肤亚型相比，黏膜黑色素瘤诊疗难度更高、预后更差，5年生存率更低。PD-L1表达、SNV、热点突变概率更少，但晚期患者对免疫治疗表现出积极信号。
一、化疗是黏膜黑色素瘤术后辅助治疗基础，PD-1单抗辅助治疗皮肤黑色素瘤地位不可撼动
针对可切除黏膜黑色素瘤，手术是重要的治疗手段。然而，解剖外科的限制和多灶性生长模式明显限制了切缘，并且严重影响患者的生活质量。单纯手术切除RFS为5.4个月，即使在达到阴性切缘的情况下，仍有50%~90%的患者术后出现局部复发。而术后辅助治疗可进一步降低疾病复发。
TMZ+DDP目前仍是黏膜亚型辅助治疗的基石，已有多项研究证实，在降低转移和复发风险方面：化疗＞高剂量干扰素（HDI）。其中，一项开放标签的、多中心、Ⅱ期随机对照研究[1]证实，在RFS（mRFS: 20.8m vs 9.4m vs 5.4m）和OS（mOS: 48.7m vs 40.4m vs 21.2m）方面，化疗(TMZ+DDP)>HDI>观察。另一项III期随机对照研究[2]再次证实，化疗(TMZ+DDP)辅助治疗黏膜黑色素瘤较HDI显著降低复发和转移风险（mRFS:15.53m vs 9.47m, HR=0.555；DMFS: 16.80m vs 9.57m, HR=0.528; mOS: 41.20m vs 35.73m，HR=0.654）。
黏膜黑色素瘤PD-1抑制剂与大剂量干扰素（HDI）头对头研究[3]显示，PD-1抑制剂较HDI安全性更优，且在PD-L1(+)亚组中，RFS获益更长。
替莫唑胺联合顺铂vs特瑞普利单抗(抗PD-1单抗)辅助治疗切除的黏膜黑色素瘤的研究[4]纳入247例MM术后患者，分为化疗组（第1-5天口服替莫唑胺 200 mg/m2/天联合第1-3天静脉输注顺铂75 mg/m2 每3周一次，共6周期）和PD-1治疗组（每2周一次静脉输注特瑞普利单抗3 mg/kg，持续52周）。
研究终点提示，辅助化疗(替莫唑胺+顺铂)的RFS、DMFS和OS显著长于特瑞普利单抗(抗PD-1)。RFS：28.2m vs 12.0m，HR=0.64，P=0.04；DMFS：42.0 vs 19.0个月，HR=0.58，P=0.02；OS：93.4 vs 39.3个月，HR=0.56，P=0.03；PD-1组PD-L1阳性患者表现出较好的RFS和DMFS，与化疗组更接近。PD-1组PD-L1阳性患者表现出较好的RFS和DMFS，与化疗组更接近。研究认为，辅助化疗仍是切除黏膜黑色素瘤患者的较好选择。
对于特瑞普利单抗+化疗能否给患者带来更好的治疗效果，由北京大学肿瘤医院牵头，福建省肿瘤医院、华西医院等多家医院参与的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究正在进行，我们期待中国的黏膜术后辅助治疗临床研究能有进一步更多好的结果带给大家。
二、MM新辅助治疗：特瑞普利单抗联合阿昔替尼是一种有前景的方案
特瑞普利单抗+阿昔替尼用于黏膜新辅助治疗研究[5]全文发表于AO，研究者中位随访34.2个月后，mOS尚未达到，mEFS达11.1个月，mRFS达9.5个月（11.7m vs 7.6m）。该研究认为，特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗可切除的黏膜黑色素瘤。
由北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者新辅助治疗的Ⅱ期临床研究[6]结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者的新辅助治疗，病理缓解率高达33.3%；病理缓解患者的中位RFS达11.7个月。再次证实PD-1抑制剂+抗血管用于黏膜黑色素瘤新辅助治疗是一种可行的方案。
围术期治疗可显著降低黏膜黑色素瘤的复发风险，更好的标准辅助治疗方案正在探索中。目前来看，TMZ+DDP目前仍是黏膜亚型辅助治疗的基石；对化疗不耐受的患者，特瑞普利单抗是优选方案，特别PD-L1表达阳性患者，获益优于HDI。针对新辅助治疗，特瑞普利单抗+阿昔替尼是一种有前景的方案。对于化疗+PD-1单抗能否给患者带来更好的临床获益，目前正在探索中。
参考文献：
1.Lian B, et al. Clin Cancer Res 2013, 19(16):4488-4498
2. Lian B, et al. 2018 ASCO Abs. 9589
3. B Lian,C Cui, et al, Annals of Oncology ,2022.07
4. B Lian,et al. 2023 ASCO. Oralr#9508
5. Lian B, Li Z, Wu N, et al. Ann Oncol. 2023 Nov 11:S0923-7534(23)05061-5.
6. Lili Mao, et al. 2023 ASCO.poster#9514
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