Science：为何不好的基因并不总是坏消息？

我们通常认为突变是我们的基因发生的错误，这种错误会让我们患病。但是并不是所有错误都是不好的，一些错误甚至能够抵消或抑制那些已知导致疾病的突变的负面影响。人们对这个被称作遗传阻遏（genetic suppression）的过程了解甚少，但是当来自加拿大多伦多大学的研究开始揭示它背后的一般规则时，这种情况将会改变。

来自多伦多大学唐纳利中心和分子遗传学系的Brenda Andrews教授、Charles Boone教授和Frederick Roth教授与来自美国明尼苏达大学双城校区的Chad Myers教授合作开展研究，汇集了细胞中首个完整的抑制性突变组合。他们的发现可能有助解释抑制性突变与导致疾病的突变相结合如何减轻疾病的打击，或者甚至完全抵抗它。相关研究结果发表在2016年11月4日那期Science期刊上，论文标题为“Exploring genetic suppression interactions on a global scale”。

这是生物学中令人好奇的部分，仅当更多健康的人的基因组被测序后才能真相大白。在他们当中的一些非常幸运的人尽管携带导致囊性纤维化和范可尼贫血等虚弱性疾病的灾难性突变，但是仍然能够躲过这一劫难，保持健康，并且表现出疾病恢复性。怎么可能是这样的呢？

Roth说，“我们真地不能理解为何一些携带破坏性突变的人患病，而另一些人却不会患病。一些原因可能是来自环境的，但是许多原因可能是存在抑制首个突变的影响的其他突变。”

想象一下呆在一间自动调温器坏了的房间，它非常热。为了凉爽，你能够将自动调温器修复好，或者你能够仅仅打开一扇窗户。这就是遗传阻遏让携带破坏性突变的细胞保持健康的工作方式。它为理解和甚至可能治疗遗传病开启一种新的方式。

Boone实验室博士后研究员Jolanda van Leeuwen博士说，“如果我们知道发生这些抑制性突变的基因，那么我们能够理解它们如何与这些致病性基因存在关联，以及可能指导未来的药物开发。”

但是发现这些突变也不是易事。在人体中，它好比是大海捞针。理论上，一种抑制性突变可能是人DNA的几十万种碱基拼写错误中的任何一种，并且是散落在2万种人基因之中，这就使得每个人的基因组都比较独特。对它们进行测试将是不现实的。

Van Leeuwen说，“诸如此类的研究从没有在全局水平上开展过。鉴于在人体内开展这些实验是不可能的，我们使用酵母作为一种模式生物，在酵母中，我们能够精确地知道突变如何影响细胞的健康。”仅有6000种基因的酵母细胞相对于人细胞而言更加简单，但是相同的基本遗传规则都是通用的。再者，为了研究一种突变的最为严重的形式---基因功能完全缺失，从酵母细胞中移除任何一种基因是相对容易的。

为此，研究人员采取一种双管齐下的方法。一方面，他们分析了所有发表的针对已知的酵母基因之间存在的抑制关系的数据。尽管这会提供有价值的信息，但是这些结果不可避免地偏向最为流行的基因---科学家们已详细研究过的基因。为此，Van Leeuwen和同事们也通过测量当酵母细胞本身携带一种破坏性突变或者还携带另一种突变时这些细胞如何好地生长，进行无偏差地分析。鉴于有害突变会延缓酵母细胞生长，它们生长率的任何改进是由于第二个基因上的抑制性突变导致的。这些实验揭示出这些破坏性突变存在上百种抑制性突变。

重要的是，无论采用哪种方法，这些数据指向相同的结论。为了发现抑制基因，研究人员经常不需要远离携带破坏性突变的基因。这些基因往往在细胞中具有类似的作用---这要么是由于它们的蛋白产物在物理上位于相同的位置，要么是由于它们在相同的分子通路中发挥作用。

Boone说，“我们发现遗传阻遏的基本原则，并且证实破坏性突变和它们的抑制性突变通常是在存在功能性相关的基因中发现的。当寻找人体内遗传疾病的抑制基因时，我们如今不是大海捞针，而是能够缩小我们的搜寻范围。我们从一个涵盖2万种基因的搜索区域缩小到一个涵盖几百种或者甚至几十种基因的搜索区域。这是一个很大的进步。”