Science Translational Medicine：从纵向测序识别胶质瘤演变的预测因素

恶性弥漫性胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。尽管结合了手术、放疗和烷基化化疗，但侵袭性胶质瘤不可避免地复发。在复发时，一些低等级的胶质瘤保留了初始等级，但许多进展到更高的等级，导致患者的预后更差。驱动胶质瘤进化的分子机制仍然难以捉摸。

为了描述治疗中胶质瘤的进化景观，投入了大量资源在连续时间点对癌症基因组进行测序。在替莫唑胺（TMZ）治疗的复发性胶质瘤的子集中检测到超突变（HM），其特征是高突变负担，具有特殊的突变特征和躯体不匹配修复（MMR）缺陷，强调了应激诱导的突变在塑造适应性胶质瘤进化中的作用。为了利用肿瘤高突变负担产生的新抗原，最近的两项临床试验为TMZ诱导HM作为在MMR熟练的结直肠癌中实现免疫治疗反应的潜在途径提供了概念证明。

过度突变胶质瘤对TMZ治疗有耐药性，并与标准治疗患者的治疗结果不佳有关。最近的研究揭示了HM与由O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）驱动的替代TMZ耐药机制之间存在相互排斥的模式。胶质瘤纵向分析SiS（GLASS）财团重建了222名患者的分子轨迹，展示了治疗后胶质瘤进化的异质性和很大随机的模式。该联盟的最新更新定义了复发性肿瘤表型，包括神经元、间充质和增殖性。

最近对异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型（IDHwt）胶质瘤的纵向单细胞分析揭示了激活蛋白1在间充质过渡中的作用，以及T细胞丰度升高与复发时HM状态之间的相关性。Chen等人还报告了肿瘤相关单核细胞在驱动IDHwt胶质瘤间充质转化方面的重要作用。然而，目前还不清楚是否有可能根据影响癌症进化方向的潜在早期标志物来预测癌症进展的分子轨迹。

2023年10月4日发表在Science Translational Medicine的文章，研究人员从544名成人弥漫性胶质瘤患者的纵向队列中收集了临床和测序数据，该队列涵盖了所有三种分子亚型，包括IDHwt、没有染色体1p/19q编码的IDH突变体（IDHmut-noncodel）和染色体1p/19q编码的IDH突变体（IDHmut-codel）。该集合包括来自GLASS财团的测序数据，以及来自东亚患者的100多对新测序的胶质瘤，在一个开放访问的网络服务器上呈现，为调查癌症进化和精密医学的模式提供了宝贵的资源。

利用这个全面的纵向测序数据库，构建了肿瘤进化定向图（TEDGs）来推断关键遗传改变的时间顺序，以代表成人弥漫性胶质瘤每个分子亚型的进化轨迹。随后，研究人员询问了早期遗传和临床特征是否可以确定或预测临床干预后的晚期事件。应用统计方法，研究人员确定了少数在治疗反应中驱动克隆进化轨迹的早期预测因素，包括周期性周期性激酶抑制剂2A（CDKN2A）缺失、Ki-67表达、MGMT甲基化以及MYC原癌基因（MYC）的拷贝数增益。

为了充分利用这些早期预测因素，研究人员训练了机器学习模型，根据初始诊断时收集的特征来预测癌症的演变。本文的模型可以准确预测肿瘤复发时HM的发展和等级进展。此外，本文的分析将MYC增益作为促进弥漫性胶质瘤亚组患者治疗相关HM的遗传事件。然后进行了湿实验室实验，验证了MYC-HM的关联，并阐明了潜在的分子机制。

在这里，研究人员从544个成人弥漫性胶质瘤中收集了初始复发性肿瘤对的测序和临床数据，并进行了多变量分析，以确定三种弥漫性胶质瘤亚型肿瘤进化的早期分子预测因子。

研究人员发现，在初步诊断时，CDKN2A缺失之前是IDH突变胶质瘤后期发生的肿瘤坏死和微血管增殖。诊断时的Ki67表达与IDH-野生型胶质瘤复发时获得超突变呈正相关。在所有胶质瘤亚型中，诊断时的MYC增益或MYC靶点激活与复发时的治疗诱导的突变有关。为了预测胶质瘤的演变，研究人员构建了CELLO2（Cancer EvoLution for LOngitudinal data version 2），这是一个机器学习模型，集成了诊断时的特征，以预测治疗后的超突变和进展。

成人弥漫性胶质瘤的进化景观

CELLO2成功地将患者分层为具有不同预后的亚组，并确定了MYC增益的高风险患者组，其后进展后生存率较差，来自低等级IDH-突变-noncodel亚型。然后，研究人员在胶质瘤细胞系和同源性患者源性胶质瘤球中进行了慢性替莫唑胺诱导实验，并证明MYC通过促进超突变来驱动替莫唑胺耐药性。

机械学上，通过与开放染色质和转录活性基因组区域结合，c-MYC增加了关键不匹配修复基因对治疗诱导的诱变的脆弱性，从而触发超突变。这项研究揭示了治疗中癌症进化的早期预测因素，并为针对弥漫性胶质瘤癌症动力学的精确肿瘤学提供了资源。

综上所述，这项研究描绘了三种分子型胶质瘤的进化路线，训练了机器学习模型，根据初始胶质瘤的临床和基因组特征预测等级进展，并发现了MYC基因的拷贝数的增加，作为TMZ治疗后HM的早期预测因子之一。

原始出处

Quanhua Mu et al. ,Identifying predictors of glioma evolution from longitudinal sequencing.Sci. Transl. Med.15,eadh4181(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.adh4181