Science子刊：香港科技大学王吉光/首都医科大学江涛构建新的方法，识别胶质瘤进化的预测因子

克隆进化驱动癌症进展和治疗耐药性。最近的研究揭示了胶质瘤的不同纵向轨迹，但指导治疗后癌症进化的早期分子特征仍不清楚。

2023年10月4日，香港科技大学王吉光、首都医科大学江涛、美国迈阿密大学Antonio Iavarone及韩国三星首尔医院Do-Hyun Nam共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Identifying predictors of glioma evolution from longitudinal sequencing”的研究论文，该研究发现CDKN2A在初始诊断时的缺失先于IDH突变胶质瘤晚期发生的肿瘤坏死和微血管增殖。在IDH野生型胶质瘤中，Ki67在诊断时的表达与复发时获得高突变正相关。在所有胶质瘤亚型中，诊断时MYC获得或MYC靶点激活与复发时治疗诱导的高突变相关。

为了预测胶质瘤的进化，该研究构建了CELLO2 (Cancer evolution for LOngitudinal data version 2)，这是一个机器学习模型，整合了诊断时的特征，以预测治疗后的超突变和进展。CELLO2成功地将患者分层为具有不同预后的亚组，并从低级别IDH突变-非codel亚型中确定了以MYC增加和更差的进展后生存为特征的高风险患者组。然后，作者在胶质瘤细胞系和患者来源的等基因胶质球中进行了慢性替莫唑胺诱导实验，并证明MYC通过促进高突变来驱动替莫唑胺耐药性。在机制上，通过结合开放的染色质和转录活跃的基因组区域，c-MYC增加了关键错配修复基因对治疗诱导突变的易感性，从而引发超突变。总之，该研究揭示了治疗下肿瘤演变的早期预测因子，并为针对弥漫性胶质瘤的肿瘤动力学的精确肿瘤学提供了资源。

恶性弥漫性胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。尽管手术、放疗和烷基化化疗联合治疗，侵袭性胶质瘤仍不可避免地复发。在复发时，一些较低级别的胶质瘤保持其初始级别，但许多进展到较高级别，导致患者预后较差。驱动胶质瘤进化的分子机制仍然难以捉摸。

为了描述治疗下胶质瘤的进化图景，大量资源被投入到连续时间点的癌症基因组测序中。在替莫唑胺(TMZ)治疗的复发性胶质瘤的一个亚群中检测到高突变(HM)，其特征是具有特殊的突变特征和体细胞错配修复(MMR)缺陷，这突出了应激诱导突变在塑造适应性胶质瘤进化中的作用。为了利用肿瘤高突变负担产生的新抗原，最近的两项临床试验证明了TMZ诱导HM作为在MMR-proficient的结直肠癌中实现免疫治疗反应的潜在途径的概念。超突变胶质瘤对TMZ治疗具有耐药性，并且在接受标准治疗的患者中与不良治疗结果相关。

最近的研究揭示了HM和另一种由O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)驱动的TMZ耐药机制之间的互斥模式。胶质瘤纵向分析(GLASS)联盟重建了222名个体患者的分子轨迹，证明了治疗后胶质瘤进化的异质性和很大程度上的随机模式。该联盟最近更新了复发肿瘤的表型，包括神经元型、间质型和增生性。最近对异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型(IDHwt)胶质瘤的纵向单细胞分析揭示了激活蛋白1在间质转化中的作用，以及T细胞丰富度升高与复发时HM状态之间的相关性。然而，目前尚不清楚是否有可能在潜在的早期标志物的基础上预测癌症进展的分子轨迹，这些标志物会影响癌症对治疗的进化方向。

成人弥漫性胶质瘤的进化图景（图源自Science Translational Medicine）

该研究收集了544例成人弥漫性胶质瘤患者的纵向队列的临床和测序数据，涵盖了所有三种分子亚型，包括IDHwt, IDH-突变体无染色体1p/19q密码缺失(IDHmut -non-codel)和IDH-突变体有染色体1p/19q密码缺失(IDHmut-codel)。该研究描绘了三种分子类型胶质瘤的进化路线，根据初始胶质瘤的临床和基因组特征预测级别进展，训练了机器学习模型，并揭示了MYC基因拷贝数的增加作为TMZ治疗后HM的早期预测因子之一。综上，该研究揭示了治疗下肿瘤演变的早期预测因子，并为针对弥漫性胶质瘤的肿瘤动力学的精确肿瘤学提供了资源。

原文链接：

https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.adh4181