TCT 2020丨TICO-STEMI研究:在STEMI患者中应用替格瑞洛单药治疗与替格瑞洛联合阿司匹林治疗的随机临床试验

2020-10-24 心关注 心关注

STEMI患者PCI后,多数采用不少于12个月的双联抗血小板治疗。高强度的抗血小板治疗虽然降低了缺血事件的发生,但同时也增加了出血风险。

STEMI患者PCI后,多数采用不少于12个月的双联抗血小板治疗。高强度的抗血小板治疗虽然降低了缺血事件的发生,但同时也增加了出血风险。之前的TICO研究结果,为ACS患者PCI后采用替格瑞洛单药治疗,提供了强有力的证据。而TICO-STEMI亚组分析结果,进一步验证了STEMI患者在3个月DAPT(阿司匹林+替格瑞洛)后使用替格瑞洛单药治疗的可行性。

PCI-CURE、CREDO及DAPT等研究,证实双联抗血小板治疗可以减少PCI患者的缺血事件,优于单用阿司匹林。但出血风险的增加,使得研究者开始关注双抗治疗的最优时程,以平衡缺血和出血的风险。GLOBAL LEADERS研究和TWILIGHT研究,在不同人群中初步显示了短期双抗治疗(1个月/3个月)继以P2Y??受体拮抗剂单药治疗的有效性,缩短了DAPT治疗时程,既没有增加缺血事件,又降低了出血风险,但缺乏STEMI患者的证据。TICO研究的STEMI亚组分析,弥补了既往研究的不足,进一步证实替格瑞洛单药治疗对于某些高危出血风险人群,相较常规双抗治疗可能会有更多的获益。

因为血栓形成机制的复杂性,缺血事件与出血事件有许多相似的危险因素,所以如何简易有效地鉴定出不同人群的血栓风险,应该是后续研究的重点。缩短DAPT时程是一方面,另一方面也可以尝试不同的双联抗栓治疗方案,类似于PEGASUS-TIMI 54研究,较低剂量的替格瑞洛(60 mg BID)联合阿司匹林,是否优于替格瑞洛单药治疗,需要进一步研究。

研究目的

既往的随机临床试验表明,短期的双联抗血小板治疗(DAPT)继以P2Y??受体拮抗剂单抗治疗,是平衡高危患者的缺血和出血风险的最佳策略。然而,在既往研究中排除了STEMI患者,对于STEMI患者的双抗最佳时程尚不明确。最近的TICO试验中,药物洗脱支架(BP-SES)治疗的ACS患者(包含STEMI患者),在PCI手术后被随机分为DAPT组(双抗12个月)和替格瑞洛单药治疗组(3个月DAPT继以替格瑞洛单药治疗9个月)。

研究设计

TICO研究是一项前瞻性、开放标签、多中心的随机对照临床试验。共纳入3056名19~80岁的ACS患者,接受生物可吸收聚合物+西罗莫司药物洗脱支架植入术。

排除标准:1.存在高出血风险的患者;2.需要口服抗凝治疗;3.怀孕;4.预期寿命<1年;5.目前使用强效CYP3A4抑制剂治疗;6.中至重度肝功能障碍(Child-Pugh B级或C级);7.存在心动过缓相关症状。

其中不稳定型心绞痛占比30.3%;NSTEMI占比33.6%;STEMI占比 36.1%。单药治疗组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后接受替格瑞洛单药治疗)1527例,标准DAPT组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月)1529例。主要终点为1年净不良临床事件(NACE),即主要心脑血管不良事件(MACCE)及TIMI 大出血组成的复合终点。MACCE包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或靶血管血运重建。

STEMI亚组分析(N=1103)的目的在于,评估应用三个月DAPT治疗后继续使用替格瑞洛单药治疗,在接受超薄生物可吸收聚合物西罗莫司洗脱支架治疗的STEMI患者中的安全性与可行性。

图1. TICO实验设计方案

既往研究结果

在TICO研究中,与DAPT组相比,替格瑞洛单药治疗使1年的NACE绝对风险显着减少2%,并与大出血风险的降低显着相关,但与心脏和心血管不良事件的风险无显着关联。

在landmark分析中,替格瑞洛单药组与DAPT组相比较,TIMI大出血发生率显着降低(25[1.7%] vs. 45[3.0%],HR 0.56 [95%CI 0.34-0.91];P =0.02)。主要源于替格瑞洛组3~12个月的大出血发生率降低(3[0.2%] vs. 23例[1.6%],HR 0.13;95%CI 0.04-0.44;P=0.001)。MACCE发生率两组无显着差异(2.3% vs. 3.4%,P=0.39)。两组的支架内血栓发生率相似(0.4% vs. 0.3%;HR 1.51;95%CI 0.43-5.33;P=0.53)。

按照预先计划进行的亚组分析表明,替格瑞洛单药治疗在各亚组中均使主要终点发生率降低,具有相近的临床效果,只是对于多支血管疾病的患者,12个月DAPT的效果似乎更好。这提示,对于接受药物洗脱支架治疗的ACS患者,短期DAPT后应用替格瑞洛单药治疗,可能是一种平衡缺血风险和出血风险的最佳策略。但在解释研究结果时,应考虑到人口基数和事件发生率都低于预期,结果可能存在一定的偏倚。

图2. TICO研究的主要终点对比

图3. 3个月Landmark分析

TICO-STEMI亚组研究结果

图4. STEMI亚组中两种治疗方法的1年净不良临床事件(NACE)分析

图中分别为意向治疗,实际治疗,landmark分析。结果无统计学差异。替格瑞洛单药治疗组与DAPT组的NACE发生率:意向治疗中分别为5.0% vs. 3.7%(HR 0.73;95%CI 0.41-1.29;P=0.27);实际治疗中分别为5.2% vs. 2.3%(HR 0.44;95%CI 0.23-0.86;P=0.01);Landmark分析中分别为2.1% vs. 1.7%(HR 0.83;95%CI 0.34-2.00;P=0.67)。

图5. STEMI亚组中两种治疗方法的TIMI出血分析

分别为意向治疗,实际治疗,landmark分析。替格瑞洛单药治疗组大出血的发生率明显减少。替格瑞洛单药治疗组与DAPT组的大出血发生率:意向治疗中分别为2.9% vs. 0.9%(HR 0.32;95%CI 0.12-0.87;P=0.02);实际治疗中分别为2.9% vs. 0.8%(HR 0.26;95%CI 0.09-0.77;P=0.01);Landmark分析中分别为1.1% vs. 0%。

图6. STEMI亚组中两种治疗方法的MACCE分析

分别为意向治疗,实际治疗,landmark分析。两种治疗方法的缺血风险无明显统计学差异。替格瑞洛单药治疗组与DAPT组的MACCE发生率:意向治疗中分别为2.7% vs. 2.5%(HR 1.09;95%CI 0.53-2.27;P=0.81);实际治疗中分别为5.2% vs. 2.3%(HR 0.66;95%CI 0.29-1.51;P=0.32);Landmark分析中分别为2.1% vs. 1.7%(HR 1.54;95%CI 0.55-4.32;P=0.42)。

图7. 高风险患者/病变的事后分析

TICO研究中,替格瑞洛单药治疗组与标准DAPT组相比,总体研究人群中,主要出血风险降低(HR,0.56;95%CI,0.34-0.91;P=0.02),STEMI患者出血风险降低更为显着(HR,0.32;95%CI,0.12-0.87;P=0.02)。单药治疗组在高出血风险(PRECISE-DAPT评分>25)的患者和无高出血风险的患者中,均能降低出血风险(高出血风险HR 0.29;95%CI 0.06-1.38;P=0.07。无高出血风险HR 0.34;95%CI 0.09-1.26;P=0.08)。表明替格瑞洛单药治疗能显着降低STEMI患者的出血风险。

而在主要心脑血管不良事件方面,两者各有优劣。替格瑞洛单药治疗在总体人群中和Complex PCI(3血管治疗;≥3病变治疗;支架总长度>60mm;c2分叉支架;左主干PCI;或慢性完全闭塞病变作为靶病灶)(-)中出现MACCE的风险更低(总体人群中HR 0.69;95%CI 0.45-1.06;P=0.09。在Complex PCI(-)患者中HR 0.62;95%CI 0.20-1.90;P=0.41),而在Complex PCI(+)患者中DAPT常规治疗组出现MACCE的风险更低(HR 1.78;95%CI 0.65-4.89;P=0.27)。而在STEMI患者中两组结果并无明显差异(HR 1.10;95%CI 0.53-2.27;P=0.81)。

研究结论

这是第一份评估接受药物涂层支架治疗的STEMI患者在短期DAPT治疗后使用替格瑞洛单药治疗的可行性的报告。

在接受超薄生物可吸收聚合物西罗莫司洗脱支架治疗STEMI患者中,与常规疗法相比,在3个月DAPT治疗后应用替格瑞洛单药治疗可降低大出血风险;对于主要心脑血管不良事件,两组之间没有显着差异。

团队介绍

天津医科大学总医院是天津市医学中心,综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力,学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下,目前学科亚专业完备,包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等,各亚专业均在国内有较大学术影响。天津医科大学总医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。

点评专家:

董劭壮博士,天津医科大学总医院心血管内科主治医师,医学博士。



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