NLRP3炎症小体与玫瑰痤疮

玫瑰痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，其临床特征是面部阵发性潮红、持续性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张和水肿。目前发病机制尚不完全清楚，多种因素如遗传、微生物、抗菌肽、免疫、血管神经功能障碍、皮肤屏障受损都与玫瑰痤疮的发病相关。

玫瑰痤疮发病涉及多种炎症因子和信号通路。目前，NLRP3炎症小体被证实参与多种炎症性及免疫性皮肤疾病的发病进程，且使用NLRP3抑制剂可有效减轻LL-37引发的玫瑰痤疮样表型病的发病进程，且使用NLRP3抑制剂可有效减轻LL-37引发的玫瑰痤疮样表型，但具体机制尚不清楚。

NLRP3炎症小体结构和功能

NLRP3炎症小体是固有免疫的重要组成部分，主要由受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)以及下游效应蛋白半胱天冬酶1(Caspase-1)三个部分构成，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等，在免疫应答中发挥着至关重要的作用。

其作用分为启动和激活两个阶段。静息状态下巨噬细胞中的NLRP3水平不足以激活NLRP3炎症小体，在炎症小体传感器识别高度保守的损伤相关分子模式(damage associated  molecular patterns, DAMP)或病原相关分子模式(pathogen  associated molecular pattern, PAMP)后，激活转录因子NF-κB进而促进NLRP3和白细胞介素-1β前体(pro-IL-1β)的基因表达上调，完成启动过程。激活功能通过离子通量的改变(如钾离子(K+)或氯离子(Cl-)外流，钙离子内流(Ca+)，线粒体功能障碍，溶酶体破裂，高尔基体解体，代谢变化等诱导NLRP3感知细胞应激，激活ASC和Caspase-1，活化的Caspase-1切割下游焦亡执行因子如gasdermin D(GSDMD)，使其产生具有细胞毒性的GSDMD-N端并在细胞膜上打孔，当胞膜的完整性遭到破坏时，细胞发生渗漏伴随乳酸脱氢酶(LDH)和促炎细胞因子如IL-1β、IL-18通过膜孔的大量释放至胞外，进一步扩大局部炎症反应，触发细胞焦亡(Yu and Lee, 2016)。NLRP3炎症小体在机体感知到危险信号刺激时，启动对感染性非自身威胁的先天反应，激活宿主防御感染途径至关重要。

NLRP3炎症小体与LL-37 

LL-37是一种由37个氨基酸组成的抗菌肽，是人类抗菌肽CAMP(cathelicidin antimicrobial peptide)的重要活性产物之一，其前体肽hCAP18经激肽释放酶5(kallikrein 5，KLK5)切割，裂解产生活性片段LL- 37。LL-37在炎症进程中具有多种效应，生理条件下，LL-37可在宿主受到损伤或伤害时发挥保护作用。但在高浓度或特定条件下与其在宿主防御机制中的保护作用相反，LL-37引起过度免疫反应，加重炎症诱导的宿主损伤作用。虽然玫瑰痤疮的确切病因尚不清楚，但LL-37的过度表达被认为在其发病机制中起关键作用，在玫瑰痤疮患者中LL-37及其蛋白水解肽片段均明显升高，但在健康个体中基本不表达。动物实验证实在局部注射LL-37后观察到玫瑰痤疮样炎症性皮肤表型。

以上研究证实LL-37在玫瑰痤疮中的病理性增多和皮肤表型明确相关。研究进一步证实LL-37以NLRP3依赖的方式诱导炎细胞浸润，并且表明LL-37诱导的NLRP3炎症小体活化对局部炎细胞的趋化和浸润至关重要。体外研究表明LL-37通过P2X7受体介导的内吞作用被内化到巨噬细胞胞质中，胞内LL-37通过促进溶酶体受损触发NLRP3-ASC炎性体复合物的组装和激活。 

体内实验在皮内注射LL-37后，野生型(C57BL/6)小鼠的玫瑰痤疮样皮损中检测到裂解的caspase1和IL-1β，而NLRP3-/-小鼠的病变皮肤中未检测到caspase1和IL-1β，使用NLRP3抑制剂MCC950可有效减轻LL-37引发的玫瑰痤疮样表型。此外，研究还发现NLRP3基因的遗传变异与患玫瑰痤疮的风险增加有关。因此体内外研究都证实NLRP3炎性小体激活在LL-37诱导的皮肤炎症中起着至关重要的作用，LL-37是NLRP3的关键触发因素。 

NLRP3炎症小体与免疫调节

对玫瑰痤疮的组织病理学分析显示皮肤中Th细 胞、巨噬细胞、单核细胞混合炎细胞局部浸润，表明玫瑰痤疮是一种免疫相关的炎症性皮肤病。先天免疫和适应性免疫都参与玫瑰痤疮的发病。NLRP3活化后发生构象变化，暴露出NACHT结构域，通过三磷酸腺苷(ATP)聚合形成有序的NLRP3蛋白寡聚体，随后招募半胱氨酸酶1前体，活化caspase-1，形成NLRP3炎症小体，促使下游炎症介质IL-1β和IL-18的产生。IL-1β和IL-18可诱导T细胞向Th1和Th17分化，在玫瑰痤疮患者中存在Th1/Th17细胞极化，因此NLRP3炎症小体可能影响玫瑰痤疮的获得性免疫。 

丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者皮肤活检中发现IL-1β mRNA的表达较健康人显著增加。此外，PPR患 者外周血中IL-1β蛋白表达升高。且IL-1β升高与其并发疾病如阿尔茨海默病等密切相关。基因差异分析研究证实IL-1β是PPR的关键驱动炎症因子。这些研究表明，NLRP3炎性小体-IL-1β有望成为玫瑰痤疮的有效药物靶点。 

NLRP3与血管内皮生长因子

玫瑰痤疮的发病涉及多因素作用致使血管神经舒缩功能障碍，血管内皮生长因子(Vascular endothelial  growth factor VEGF)表达上调。VEGF是血管通透性和炎症的有效介质，不仅促进血管扩张，增加血管通透性，还具有趋化活性，诱导单核细胞的迁移，在病理性和生理性血管生成中发挥重要作用。VEGF受体与配体的结合参与玫瑰痤疮的血管改变和炎细胞浸润, 在玫瑰痤疮患者皮肤中发现了较高水平的VEGF及其受体，VEGF表达的增加可能导致皮肤血管的扩张和增大，导致酒渣鼻可见的红肿和毛细血管扩张。

在小鼠模型中，整合素α5β1被证实能通过刺激NLRP3炎性小体表达和成熟IL-1β分泌，导致大量新生血管形成和明显渗漏，导致渗出性视网膜脱离。另有研究证实高渗盐水通过抑制小胶质细胞NLRP3炎性小体的激活进而下调IL-1β的表达，IL-1β的降低能抑制其介导的NF-кBp65磷酸化，最终下调VEGF表达。 

小结

NLRP3炎症小体是目前炎症性及免疫性疾病的研究热点，进展迅速，然而，目前NLRP3炎症小体及其信号通路在玫瑰痤疮中的激活和调控机制尚不完全清楚，可能为玫瑰痤疮的治疗提供新的思路和治疗靶点。