GUT：血清脂质组揭示了胆汁酸腹泻的诊断潜力

胆汁酸腹泻（BAD）是一种胃肠道疾病，主要症状是大便频率高、腹泻、粪便紧迫和尿失禁。它是由胆汁酸病理生理溢出到结肠引起的，这些天然洗涤剂分子刺激结肠粘膜，导致上述症状。BAD可以是特发性（原发性BAD）或继发于其他疾病，如炎症性肠病、乳糜泻或胆囊切除术。由于症状的性质，BAD是一种社会衰弱的疾病，但对个人和社会层面的成本很高。

BAD通常用胆汁酸治疗结合肠腔中胆汁酸的隔离剂可以减少症状，但胆酸隔离剂的效果是可变的，它们与胃肠道副作用有关。最近，基于胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽的新治疗策略显示出有希望的结果。研究估计，BAD在成年人口中的流行率为1%，但BADA被严重诊断不足，部分原因是使用不同且往往具有挑战性的诊断程序。

BAD可以通过几种方式进行诊断，但目前，最准确的诊断测试是75硒同环胆酸（SeHCAT）测试，该测试测量口服放射性标记胆汁酸的7天保留率。SeHCAT测试并非在所有国家（包括美国）都获得批准，相反，可以使用48小时的粪便收集，试错胆汁酸隔离剂或呼吸测试。此外，代表胆汁酸合成的替代标志物的7-α-羟基-4-胆碱-3-酮（C4）和纤维细胞生长因子19（FGF19），胆汁酸吸收的替代标志物和胆汁酸代谢的调节剂，可用于诊断BAD。

目前所有的诊断方法都有局限性。SeHCAT测试费用昂贵，需要放射性暴露，需要两次诊所，间隔时间精确7天；48小时的粪便收集既耗时又令人讨厌；胆汁酸隔离剂的试验和错误具有潜在的高假阴性率；呼吸测试不精确且耗时。使用C4或FGF19作为诊断工具尚未标准化临床使用，通常灵敏度低。因此，迫切需要新的准确诊断工具，这些工具可以在全球范围内以低成本和最小的干预在全球范围内使用。

2023年4月18日发表在GUT上的文章调查了原发性BAD的非靶向代谢组和脂组血清景观，并使用机器学习来采用公正的方法来开发基于血液测试的诊断工具。研究对象为50名未经黄金标准75硒同氨基胆酸测试诊断的BAD患者的血清，56名特征匹配对照组和37名非酒精性脂肪性脂肪疾病（NAFLD）患者的血清。使用覆盖1295个代谢物的质谱法生成代谢组，并在各组之间进行比较。机器学习被用来开发BAD诊断分数（BDS）。

BAD患者的血清代谢组学景观

研究结果显示，BAD患者的代谢组与对照组和NAFLD明显不同。我们在发现集中检测到70种具有歧视性性能的代谢物，接收器操作曲线指标下的面积高于0.80。使用十烷基肉碱、胆固醇酯（22:5）、二十碳三烯酸、L-α-溶血磷脂酰肌醇（18:0）和磷脂酰乙醇胺（O-16:0/18:1）的逻辑回归模型将BAD与灵敏度为0.78（95%CI 0.64至0.89）和特异性为0.93（95%CI 0.83至0.98）的对照组区分开来。该模型独立于协变量（年龄、性别、体重指数），无论纤维化阶段如何，都区分BAD和NAFLD。BDS的表现优于目前正在开发的其他基于血液测试的测试（7-α-羟基-4-胆烃-3-酮和成纤维细胞生长因子19）。

用于识别本模型及其成分中代谢物最佳数量的机器学习方法此前已被证明在肝癌和其他疾病的早期检测中是成功的。使用几种代谢物的组合，同时分析代谢组不仅可以为生物标志物的发现提供有用的信息，还可以告知生物相关性。因此，使用数据驱动、无偏见的方法表明，BDS的五种特定代谢物的组合在BAD患者中一直被放松管制。这可能是BAD病理生理学中重要的未知代谢变化的线索。因此，癸酰肉碱以前曾与改变的微生物组有关，可能与之前报告的BAD微生物组的改变有关，未来需要进行研究来确定这些代谢物和BAD之间的可能联系。

事实上，许多循环脂质与肝脏脂质高度相关，这可以反映肝脏代谢功能的改变。此外，目前BAD的综合代谢组学景观显示，全身循环中原发性未结合和甘氨酸结合胆汁酸的水平增加。因此，胆汁酸作为信号分子和代谢整合物，激活核法尼样X受体（FXR），它诱导神经酰胺合成并增加血清和肝脏神经酰胺浓度，协调TG同态并减少GLP-1.44的释放。

目前的发现显示，在BAD患者中，包括血清神经酰胺和TGs的上调代谢物，可能暗示BAD中出现了新的病理生理过程。事实上，之前的研究将高甘油三酯血症与BAD联系起来，并将其与FGF19水平联系起来。然而，在研究中没有观察到这些特征的相关性。此外，在总TG水平在正常范围内（<2 mmol/L）的患者中，研究人员检测到特定TG特征的显著变化，将胆汁酸-FXR-TG代谢与BAD患者联系起来。此外，研究人员还证明六个GPC的浓度与BAD治疗的反应相关，这也许将来可以用来指导治疗选择。

然而本研究存在一定的局限性。首先是样本量相对较小，包括总共50名被诊断为BAD的患者，需要进一步的前瞻性验证。此外，该研究缺乏一组SeHCAT转诊、SeHCAT阴性患者。需要调查BDS是否能区分SeHCAT阴性和SeHCAT阳性患者。BAD中放松管制的代谢物与治疗反应的关联应被视为初步数据，并应在未来的临床研究中进行测试。

综上所述，在患有BAD的患者中，血清代谢组被显著改变。研究人员能够利用这些改变来开发一个高度准确的诊断模型，从单个血液样本中产生BDS。希望这将为开发一种简单、方便和可靠的基于血液检测的诊断方法奠定基础，该方法可用于初级保健，并最终减少诊断延迟。这种测试可能会增加及时和相关治疗的机会，从而改善患者的生活，并减少医疗费用。此外，血清脂质组可以潜在地预测治疗反应，这开启了个性化治疗的可能性。

原文出处

Lewinska M, Kårhus ML, Ellegaard AG, et al Serum lipidome unravels a diagnostic potential in bile acid diarrhoea Gut Published Online First: 18 April 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2022-329213