90%的人群被它折磨却无法根治！Nature研究为治愈带来希望

生活中，我们经常发现自己或他人的脸、唇部出现小水疱，尤其是在熬夜、劳累之后更容易复发。这些症状的罪魁祸首很可能就是今天的主角——单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）。

HSV是一种极为常见的病毒，全球人群感染率高达90%，我国的流行病学数据也与之相似。可以说，HSV的感染是难以避免的，而且HSV一经感染就永远无法根除，它会潜伏在周围神经系统中，等待时机复发。

HSV主要分为HSV-1和HSV-2。HSV-1的初发感染多发生在幼儿阶段，通过亲吻或其他密切接触传播，主要引起口唇、颜面、腰部以上的部位感染。

图源：helpbm.com

HSV-2初发感染多始于性活跃人群，通过密切性接触传播，引起生殖器部位感染，偶可经母婴传播致新生儿感染。

无论是HSV-1还是HSV-2，临床上都以簇集性的小水疱为主要特征，且有复发倾向。HSV-1最易引起口唇疱疹，其复发率大约为30%~50%；HSV-2导致的生殖器疱疹复发率甚至高达95%。

图源：health.sina.cn

由于大多数的HSV感染症状都不严重，我们对它的重视程度并不高。其实，HSV感染会增加HIV和HPV感染的风险，与精神疾病和阿尔茨海默病的发生密切相关。这些发现也促使各个国家加快了对HSV的药物和疫苗研究。 

然而，目前疫苗开发的策略主要集中在研究病毒复制、蛋白和DNA的抗原性，缺乏对病毒潜伏于神经系统的理解。近期，刊登在《Nature》上的一项研究揭示了HSV感染神经系统的新机制，为HSV的疫苗开发开辟了道路。

图源：doi: 10.1038/s41586-021-04106-w.

HSV首先感染上皮细胞，进而从上皮细胞入侵周围神经系统。神经元具有很长的突触结构，这给病毒的入侵造成很大的困难，因为病毒需要进入神经元的细胞核，这样才能大量复制出子代病毒。

HSV入侵细胞核需要微管的协助，微管类似于轨道，病毒沿着微管就可以向细胞中心运动。而其上的动力蛋白和驱动蛋白就是HSV运动的引擎。这项研究发现，HSV可以利用上皮细胞的驱动蛋白来协助自己进攻神经元，进而为潜伏制造机会。

以往的报道表明，HSV携带一种称作pUL36的蛋白，这个蛋白帮助病毒结合到动力蛋白上，使得病毒可以单向运动。但研究发现，HSV的运动其实是双向的。

图源：doi: 10.1038/s41586-021-04106-w.

这种双向运动的特点说明，HSV除了结合动力蛋白外，还结合了一种驱动蛋白，正是这个驱动蛋白让它发生了与动力蛋白方向相反的运动，于是呈现出双向运动。进一步实验发现，HSV与驱动蛋白的结合促进了病毒向神经元细胞核的转运。

研究的下一步就是探究这个驱动蛋白的来源。首先容易猜想的是，这个驱动蛋白来自神经元本身。于是研究人员敲除了神经元的驱动蛋白，病毒被转运至细胞核的效率的确受到了影响，这与猜想一致，表明驱动蛋白很可能就来自于神经元。

图源：doi: 10.1038/s41586-021-04106-w.

常规的研究到这里就可以告一段落，结论拟定为神经元产生驱动蛋白，驱动蛋白再帮助HSV转运至细胞核。然而，研究团队却利用反证法推翻了这个观点：

假设神经元是驱动蛋白的唯一来源，那么如果在一个无法产生驱动蛋白的神经元里，让病毒失去结合驱动蛋白的能力，其转运至细胞核的效率会进一步降低吗？应该不会，因为此时压根没有驱动蛋白可以供病毒利用，病毒结合驱动蛋白的能力大小也就不会影响结果。

但实验结果表明，在无法产生驱动蛋白的神经元里，如果再进一步改造病毒，让它丧失结合驱动蛋白的能力，病毒转运至细胞核的效率会更大幅度地降低！对此唯一的解释就是，病毒利用的驱动蛋白不仅仅来自于神经元。

图源：doi: 10.1038/s41586-021-04106-w.

接下来，研究人员又设计了一系列精巧的实验。他们发现，HSV确实在入侵神经元之前就结合了驱动蛋白，而且这些驱动蛋白对HSV进入神经元之后的转运非常重要，甚至是必不可少的。

最终，他们证实，HSV会先入侵上皮细胞，然后结合上皮细胞中的驱动蛋白。这些上皮来源的驱动蛋白帮助HSV进入神经元，并与神经元来源的驱动蛋白协同帮助HSV向细胞核转运。

这项研究为探明HSV入侵神经系统的机制开辟了新的方向，也为疫苗的研发提供了新的思路。正如研究团队所说的那样，这是首次发现HSV可以利用细胞的蛋白质来驱动后续轮次的感染，使它们成为了科学界已知的最成功的病原体。

而更大的意义是，这项成果可能为我们研究新冠病毒等其他病原体提供思路，对其他难治性病毒感染的研究都具有借鉴意义。