Blood:在T细胞发育早期阶段,Zmiz1在Notch依赖性过程发挥阶段特异性的作用

2018-08-04 MedSci MedSci原创

Notch1信号必须增强到一定高水平才可通过β选择素驱动CD4-CD8-双阴性(DN)胸腺细胞增殖,然后进入CD4+CD8+双阳性(DP)阶段。在前T细胞发育的关键时期,也被称为DN-DP转变,目前尚不清楚Notch1转录复合物是作为一个离散单元加强信号输出,还是通过辅助因子增强信号输出。Wang Qing等研究人员既往发现在T细胞白血病中,激活的STAT(PIAS)样共激活剂的蛋白抑制剂Zmiz

Notch1信号必须增强到一定高水平才可通过β选择素驱动CD4-CD8-双阴性(DN)胸腺细胞增殖,然后进入CD4+CD8+双阳性(DP)阶段。在前T细胞发育的关键时期,也被称为DN-DP转变,目前尚不清楚Notch1转录复合物是作为一个离散单元加强信号输出,还是通过辅助因子增强信号输出。

Wang Qing等研究人员既往发现在T细胞白血病中,激活的STAT(PIAS)样共激活剂的蛋白抑制剂Zmiz1是Notch1的一种环境依赖性的辅因子。其还发现撤销Zmiz1可造成早期T系祖细胞(ETP)缺陷。

近期,Wang Qing等人再次发现上述早发缺陷似乎与Notch1功能丧失所引发的缺陷不同。相反,在T细胞前体的晚期阶段,撤销Zmiz1可通过抑制增殖影响DN-DP转变,与Notch撤退相似。在前体T细胞中,而非ETPs,Zmiz1协同调节Notch1靶向基因Hes1、Lef1和Myc。激活的Notch1或Myc表达增强可部分恢复Zmiz1缺乏型DN-DP缺陷。

研究人员在Zmiz1与Notch1结合的肽重复序列(TRP)结构域发现一些残基,这些残基仅一个法师突变即可破坏Zmiz1-Notch1相互作用、Myc诱导、DN-DP转换以及白血病性增殖。采用敲除TRP结构域的蛋白可观察到相似的效应。

在正常亦或是恶性Notch/Myc依赖性胸腺细胞增殖过程中,Zmiz1充作Notch1的环境特异性的辅因子。最后,研究人员强调起源于Zmiz1-Notch1相互作用发育而来的白血病细胞存在一个弱点,即从正常的前T细胞转化而来时可被劫持,提示这一时期或许可作为治疗这类白血病的靶点。

原始出处:

Qing Wang, Ran Yan,et al. Stage-specific roles for Zmiz1 in Notch-dependent steps of early T-cell development. Blood  2018  :blood-2018-02-835850;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-02-835850

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