明星药贝伐珠单抗，除了不良反应毒性，经济毒性又该怎么破？
2023-05-06 网络 网络 发表于上海
以贝伐单抗为代表，生物类似物的研发迎来重要发展机遇，呈现井喷式发展。
引言 作为全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物，罗氏的明星药物贝伐珠单抗可谓是一路闪耀至今。 贝伐珠单抗 ( 商品名:安维汀) 是一种抗肿瘤血管生成的单克隆抗体药物，通过阻止血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 与其受体的结合, 抑制内皮细胞增殖及新血管生成, 从而发挥抗肿瘤作用。 自安维汀2004年获批上市以来，截至目前已经获批多种适应症，包括转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、子宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌等。 另外，贝伐珠单抗还可应用于放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液等。 安维汀于2010年2月获准进入中国市场，陆续获批晚期、转移性或复发非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌以及宫颈癌等六大适应症。 不良反应仍需关注！ 不过，尽管贝伐珠单抗具有靶点多、无需基因检测、安全性较好等诸多优势，但不良反应及相关毒性需要引起重视！其不良反应主要包括高血压、出血、骨髓抑制、栓塞等，药物毒性包括生殖毒性和致畸性等，具体见下表。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，相关共识也给出了管理流程处理（如下图1）。若血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程
图2 初次服用降压药患者的治疗步骤
另外，对贝伐珠单抗在 18 岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确，也有 18 岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道。
经济毒性不可忽视！
然而，除了副作用毒性之外，贝伐珠单抗的经济毒性也不容小觑！
自贝伐珠单抗国内上市以来，已经陆续有多项适应证纳入国家医保，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤等。
2021年贝伐珠单抗由国家直谈品种变更为基本医保乙类品种。随着《2022年新医保目录名单》的公布，贝伐珠单抗再获两项适应症，分别是联合卡铂和紫杉醇，可用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康，用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。
安维汀的单价从进入中国市场时的5389元，随着新版医保政策的落地，2023年最新的医保价格是1500元每支（4ml:0.1g），至此，更多患者用上适合自己的好药，减轻患者经济压力！
但是尽管如此，由于适应症普及有限，仍有大部分患者享受不到医保报销。
贝伐单抗生物类似物市场井喷
以贝伐单抗为代表，生物类似物的研发迎来重要发展机遇，呈现井喷式发展。
生物类似药是什么？
生物类似药是指与原研生物药“高度相似”的生物药，其非活性成分与参照药可能有微小的差异，但在安全性、纯度和效能上并无实质差异。更重要的是，价格比原研药物药低。
截至目前，美国FDA已批准多款贝伐珠单抗生物类似药上市，包括为安进/艾尔建的Mvasi和辉瑞的Zirabev等，获批适应症涵盖结直肠癌、肺癌、脑癌、肾癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤及转移性肾细胞癌等。
国内市场竞争更加激烈。
截止当前，中国药监局已经批准了10家中国企业的贝伐珠单抗生物类似药。见表2。
表2:10款国产贝伐珠单抗
大多数生物类似药的研制成本均低于原研药，因此有价格较低的优势。
其中，齐鲁制药研制的贝伐珠单抗注射液（安可达），是国内获批的首个贝伐珠单抗生物类似药，主要用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗。其公布的定价为1266元/支，相比进入医保后安维汀的价格1500元仍下降不少。
紧接其后的还有信达生物的达攸同，价格为1188元/支；博安生物的博优诺(1145元/支)、恒瑞医药的艾瑞妥(1140元/支)、东曜药业的朴欣汀(1142元/支)、贝达药业的贝安汀(1076元/支)等等，均已可及。
相信，随着越来越多的企业参与到生物类似药的开发中，竞争会越来越激烈，CDE官网也已经发布《生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则》进一步进行质量标准监控。未来，生物类似药纳入集采后，将会惠及更多患者！
参考资料：
1.唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.
2.张楠,郑虹,高雨农等.贝伐珠单抗治疗初治卵巢癌患者的真实世界研究[J].肿瘤药学,2023,13(01):69-76.
3.崔润,郭琤琤,郭颖等.贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤疗效和预后分析[J].中国肿瘤临床,2022,49(21):1088-1093.
4.黄丽霞,刘基华,刘雪莹等.贝伐珠单抗生物类似药与原研药疗效及不良反应的回顾性分析比较[J].中国处方药,2022,20(08):1-4.
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