饶枫/赵丽/王凤超团队《Molecular Cell》：发现糖尿病等代谢性疾病促进癌症发生的重要机制

近日，南方科技大学生命科学学院副教授饶枫课题组联合天津医科大学基础医学院教授赵丽团队与北京生命科学研究所王凤超团队在Molecular Cell上发表了题为“Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis”的研究论文。该研究阐释了糖尿病等代谢性疾病促癌的重要机制：肿瘤细胞通过CRL4COP1-p53信号轴感知环境葡萄糖丰度，动态调整p53蛋白水平，进而反馈增强葡萄糖吸收和糖酵解，同时该正反馈循环可固化瓦博格效应导致癌症发生。

这是饶枫课题组继2020年报道IP6调控CRL泛素连接酶活性的组装机制并筛选靶向IP6合成的CRL活性抑制剂 、2021年报道CRL4COP1-ETV5蛋白降解通路参与胰岛β细胞葡萄糖感知和胰岛素分泌的功能之后，在CRL E3泛素连接酶研究领域再次取得的重要成果。

瓦博格（Warburg）效应已发现近百年，是肿瘤细胞的特征性代谢方式，它通过大量吸收葡萄糖和糖酵解为细胞增殖供能，为骤增的生物大分子合成提供中间产物。然而，瓦博格代谢模式如何在极具异质性肿瘤中广泛实现尚不清楚，在缺少重要致癌基因突变及环境诱变因素的情况下，癌变的起因亦是未解之谜。近二十年的科研报道发现，1型和2型糖尿病均在很大程度上提高了多类癌症发生的风险，高血糖症通过影响DNA损伤修复、转录、转录后修饰、代谢重编程以及微环境等生物学过程促进了癌症的发生。因此，寻找级连高糖信号与肿瘤发生之间的关键分子，阐明内在的作用机制成为亟待攻破的科学问题。

肿瘤抑制因子p53的一个重要抑癌途径是拮抗葡萄糖驱动的癌症代谢和瓦博格效应。在此研究中，作者首先通过RNA测序发现葡萄糖摄取和糖酵解相关基因的表达在葡萄糖剥夺后显著降低，基因集富集分析筛选发现潜在的葡萄糖应答转录调控因子为p53。随后的机制研究发现，葡萄糖通过一条糖基化通路减弱CRL4与其抑制体CSN的结合，从而促进CRL4COP1泛素连接酶的组装和拟素化修饰活化，并介导p53的泛素-蛋白酶体降解，促进瓦博格式致癌代谢。通过PyMT/MMTV自发性乳腺癌模型小鼠及乳腺上皮特异p53敲除小鼠，作者在动物水平上对上述发现进行验证，证明高糖或者高脂喂养都可以激活CRL4COP1，通过降解p53蛋白规避其对致瘤代谢和基因组不稳定的抑制，加快乳腺肿瘤的发生发展（图1）。而腹腔注射能够阻断COP1和p53结合的P28多肽可以稳定p53蛋白、对高脂喂养促进的肿瘤生长有很好的抑制效果，说明该信号轴具有转化潜力。

随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病患者逐渐增多，患癌风险随之增高，合并癌症的预后显著下降，对这一促癌机制的研究需求也日渐增加。本研究揭示了糖代谢的自我扩增本质，成功解答瓦博格效应为何普遍发生这一百年谜题，同时解析了糖尿病促进癌症发生的内在机理，针对CRL4COP1-p53调控轴提出了精确治疗的可靠思路，对促进该医学领域发展作出贡献。

图1. 葡萄糖通过一条始于糖基化的翻译后，修饰链诱导p53降解并反馈促进Warburg效应和癌症发生的示意图

南方科技大学饶枫课题组研究助理教授苏杨，博士生骆怡帆为本论文的共同第一作者。饶枫、赵丽以及王凤超为本文的共同通讯作者。南科大为论文第一单位。研究工作得到了深圳市科创委，国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省自然科学基金和南方科技大学实验动物中心与分析测试中心的资助与支持。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00432-X.