Cell Res：季勇/陈宏山团队等发现中心法则重要补充，蛋白质信息可直接逆向改变自身RNA编辑

1953年4月25日，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）等人在 Nature 期刊发表论文，揭开了DNA双螺旋结构，开启了分子遗传学时代。

1958年，DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克最早提出了中心法则（Central Dogma），如今，中心法则已经成为生命科学最重要、最基本的规律。

中心法则指明了遗传信息的流动方向：DNA→DNA（DNA的自我复制），DNA→RNA（转录），RNA→蛋白质（翻译）。地球上的绝大部分生命都遵循这一规律，而对于RNA病毒，它们一部分存在着RNA→RNA（RNA的自我复制），RNA病毒中的逆转录病毒，则存在着RNA→DNA（逆转录）。

中心法则

近日，南京医科大学药学院季勇教授和陈宏山教授合作，在 Cell Research 期刊发表了题为：Cathepsin B S-nitrosylation promotes ADAR1-mediated editing of its own mRNA transcript via an ADD1/MATR3 regulatory axis 的研究论文。

该研究首次报道了蛋白质修饰可以以非依赖基因表达调控的方式直接逆向调控蛋白自身RNA编辑，这是生物学遗传信息传递研究领域的重要突破，也为中心法则提供了重要补充。

根据中心法则，遗传信息可以从DNA→DNA（DNA的自我复制），DNA→RNA（转录），RNA→蛋白质（翻译），对于RNA病毒，它们一部分存在着RNA→RNA（RNA的自我复制），RNA病毒中的逆转录病毒，则存在着RNA→DNA（逆转录）。

2021年6月，美国托马斯杰斐逊大学和南加州大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair 的研究论文。

该研究发现，人类的DNA聚合酶θ（Polθ）能够高效地将RNA信息编写为DNA ，这一发现挑战了生命科学的基本定律——中心法则，这意味着人类细胞中存在着由Polθ介导的从RNA到DNA的遗传信息的逆向流动。

这项研究首次发现了人类DNA聚合酶将RNA逆向写回DNA的证据，这也是对中心法则的一个重要补充。

但是，蛋白质是否可以直接逆向调节自身RNA，目前还不清楚。

在这篇 Cell Research 论文中，研究团队发现，血管异常事件中CTSB蛋白的巯基亚硝基化修饰能够改变其自身mRNA的RNA编辑，该途径依赖于ADD1/MATR3/ADAR1轴介导的蛋白质表达调节的独特反馈机制，研究团队将这一新型机制命名为——PEDORA（Protein-directed EDiting of its Own mRNA by ADAR1）。

图1：蛋白质信息可以流动至其自身RNA是对生物学中心法则的重要补充

研究团队以PEDORA（取音Pandora-潘多拉）对该机制进行命名，喻指多种血管疾病中，异常蛋白质修饰激发自身RNA编辑促进其稳定，利于合成更多自身蛋白质的恶性循环，这种魔盒打开状态激化疾病发展。这一独特的生物学信号途径提示，该研究发现的新机制在血管疾病中具有重要的临床意义。

图2：蛋白质修饰打开“PEDORA魔盒”激发心血管事件

更为重要的意义在于，该研究首次提示，蛋白信息可以直接逆向反馈改变自身RNA功能状态，对中心法则过程进行补充。进一步研究将注重是否存在更多种蛋白质的不同变构方式亦可以影响自身RNA，同时期望在更多的生理病理状态下验证这一机制的普适性。

南京医科大学季勇教授、陈宏山教授、谢利平教授和南京医科大学第一附属医院韩艺教授为论文共同通讯作者，南京医科大学药学院江苏省心脑血管药物重点实验室老师林喆、赵爽、李雪松为共同第一作者。该项研究获得国家自然科学基金创新研究群体、重大研究计划及重点国际（地区）合作研究项目、科技部重点研发计划等项目的资助。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41422-023-00812-4

2. https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771