FDA：在NSCLC指导草案中强调OS终点并设置PFS标准

　　7月4日，FDA通过1份关于非小细胞肺癌（NSCLC）的指南草案，再次强调应通过总生存（OS）证明治疗效果，并说明如以无进展生存（PFS）为衡量指标，应证明其可显示“重大且强有力”的作用。草案同时指出，益处实际的级别大小对于证明其是否显著很重要。短期PFS有显著差异可能并不具有临床意义。

　　在不同癌肿研究设置中，其调控需求各有不同。但FDA 仍一直强调其更青睐OS，而PFS价值必须强有力。

　　FDA 的肺癌指导草案是ASCO 和FDA在2003年4月举办的一个试验终点公共专题讨论会上制定的。同年12月，肿瘤药物顾问委员会在一次会议上投票通过了接受PFS作为一线转移性疾病终点，而非早期、无法手术的局部晚期NSCLC的主要终点的提案。

　　目前草案认为OS 是标准的临床益处终点，应用于确定一种治疗对晚期或转移性NSCLC的疗效。FDA就将PFS作为主要终点规定了条件，“由于PFS评估的主观取决于评估的频率、准确性、重复性和完整性，观察到的效果应是显著且强有力的。”

　　■点评

　　SFDA药品审评中心陈晓媛：

　　肿瘤药物研发注意事项抗肿瘤药物的研发在新药研发中是最活跃的领域，其中又以小分子靶向药物为最。过去5年里，在我中心受理的新的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中，国外产品有21种，国内为18种，约占肿瘤创新药里1/3~1/2。国内申报的产品大多是已上市或基于在研的国外原研产品进行结构修饰后获得的新化合物，即所谓的“me-too”或“me-better”药。对于这类产品的研发，我想重点强调以下几点。

　　首先，要找准市场定位。因为当药物的作用靶点明确时，若存在同靶点产品，则同靶点产品的研发经验会相对降低新药的开发风险。但另一方面，也可能在同一领域中出现大量的类似产品，导致市场竞争激烈。故选择立项时须充分调研当前的研发现状，评估未来市场形势。

　　我国的自主研发产品若想有更强的竞争力，必须找出产品自身的特点并找到特定的市场定位。就目前情况来说，关于肺癌与乳腺癌靶向药物的研究最多，而胃癌、肝癌和胰腺癌等肿瘤还相对缺乏有效的靶向药物。因此，我国的医药企业更应关注国外产品较少涉及的领域或研究某瘤种中的难治型疾病（如三阴性乳腺癌）。同时，管理部门也应从宏观角度出发，有选择地支持、鼓励和引导理性的研发。

　　其次，要注意研发的策略。按一般研究规律，传统创新药临床研发大约需8~10年。而因小分子靶向药物更多基于以生物标志物为导向的开发，故研发时间有所缩短，但也需5~6年。因此，在制定研发计划时必须给予更多考虑，并通过更加快捷的试验设计更快地达到预期目标，否则可能自身产品研究尚未完成，同类竞争产品已占领市场。

　　另外，开发靶向药物还应重视与疗效和预后相关的生物标志物的探索研究。从已上市产品的成功经验来看，如能鉴定出有意义的生物标志物，将大大缩短药物研发进程。现在，虽关于生物标志物的研究有很多，但其中真正被肯定与疗效及患者预后相关、并可因此定义某一亚组获益人群的标志物还不多。因此，现阶段鼓励尽可能地进行生物样本的收集，并进行相关生物标志物的检测和回顾分析，以积累数据，为以后研究提供依据。

　　从更远来讲，生物标志物的检测技术和诊断试剂的开发也须更多关注。靶向药物的个体化治疗时代离不开生物标志物的诊断，能否实现检测和分析的标准化，将会直接影响治疗质量。目前使用的诊断试剂盒基本为进口的，在此方面国内几乎还是空白，检测技术在国内的普及程度也不够，应有所加强。

　　国际多中心临床研究注意事项在过去几年里，由于药物研发中心的转移，我国申报的国际多中心临床研究显著增加。国际多中心临床研究可给患者带来新的治疗机会和经济上的帮助，也为国内研究者提供了培训和交流的平台，确有其有利的一面。但因我国的临床审批法规体系与国外不同，且审评部门的人力资源有限，我国的国际多中心临床审批较慢，这受到外界较多诟病。但因我国患者资源相对充足，且患者入组速度相对较快，故这可在一定程度上弥补时间上的延迟。

　　就研究中心来说，我个人认为以下两方面值得关注。

　　第一，当前，我国承接的晚期国际多中心研究（Ⅲ期）较多，而早期研究（如Ⅰ或Ⅱ期）较少。因晚期确证性研究主要执行国外已制定好的方案，培养的是执行国际规范的能力，而早期研究有更多探索思路在其中，可培养自主研发设计能力。故参与早期研究有助于提升我国自主研发能力、储备人才。但当前以我国研究者为主导设计、开展并可在国际范围交流的早期研究并不多。当然，这和目前的法规要求也有一定关系。

　　第二，研究中心水平参差不齐。国际多中心研究多在大城市的研究基地完成，培养了大量高水平的研究者和研究基地。而患者资源丰富的二、三线城市医院的参与率却不高，因此，这些医院的研究水平也相对较低。若研究仅集中于大城市，势必会造成研究的拥挤。因此，怎样通过研究经验丰富的医院带动经验较少的医院一起进行多中心研究，以促进整体科研水平的提高，是个重要问题。事实上，今后有经验的研究基地可将重心转移到早期研究上，而将Ⅲ期研究更多放在二、三线城市医院，这样才可能均衡地发展。

　　临床试验终点关于此问题，SFDA也有相关的技术指导原则正在等待审核发布。一般来说，OS是公认的可支持注册审批的金标准，其他（如PFS）仅作为替代终点。在某些情况下，若PFS获益非常突出，而该领域亦无优于该药的其他选择时，SFDA 也可能接受用PFS 作终点先批准药物上市，但要求药品开发商在药物上市后继续收集OS数据，若最终OS结果与PFS结果一致，则较大程度地支持了该药的临床益处；但若出现相反的趋势，此药的结局就很难说了，须仔细分析数据。最关键的还是取决于临床需求和药物有效数据的强度。从最近贝伐珠单抗的故事中也可看到美国管理部门在这方面的考虑。