JCO:尼拉帕利与帕尼单抗联合治疗晚期RAS WT结直肠癌患者的Ⅱ期研究

背景：帕尼单抗（Pmab）是一种与人表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合的重组单克隆抗体，适用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。然而，单一药剂的客观反应率（ORR）历史上约为8-11%。EGFR抑制通过减弱DNA修复效力，用聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）如尼拉帕利诱导合成致死性。结合PARP和EGFR抑制有可能带来协同效益，同时也改善对EGFRi的耐药性机制。近期发表了一项Ⅱ期临床研究以确定尼拉帕利和帕尼单抗联合治疗RAS野生型（WT）mCRC的安全性和有效性。

方法：符合试验的RAS WT mCRC患者（pts）在至少一种系统化疗中取得进展。其他入选标准为≥18岁、ECOG PS 0-1和RECIST 1.1规定的可测量疾病。帕尼单抗在每个28天周期的第1天和第15天静脉注射6 mg/kg，而尼拉帕利在整个周期内每天口服200mg或300mg（基于体重和血小板计数）。主要终点是临床获益率（CBR），根据RECIST v1.1定义为完全（CR）+部分（PR）反应+稳定疾病（SD）。多个次要终点包括安全性/耐受性、ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和反应持续时间（DoR）。

结果：最初纳入了一个由6名患者组成的安全性队列。在预先计划的安全性分析显示可接受的毒性特征后，又招募了19名患者。在总共25名入选的患者中，有24名患者的反应可评估。男性-50%；白人/非裔美国人/亚洲人–65.2%/21.7%/13%；中位年龄为58.5岁。大多数患者患有左侧肿瘤（92%），既往治疗的中位线为2（范围1-4）。CBR为83.3%（0 CR，6 PR，14 SD），ORR为25%。mPFS–5.6个月（95%置信区间：3.7、6.9）；mOS–20.9个月（95%置信区间：9.2，NR）。6个月PFS和OS的发生率分别为48.4%和100%。中位随访时间为7.5个月（95%置信区间：4.21-10.4），3名患者仍在接受治疗，DoR尚待确定。

安全性分析：任何级别的粘膜-皮肤不良事件（AE）包括皮疹（58.4%）、口腔粘膜炎（20.8%）、皮肤干燥（16.7%）和甲沟炎（4.2%）。最常见的（>2级）治疗相关AE（TRAE）是贫血（G3；12.5%）、皮炎、口腔粘炎、高血压和中性粒细胞减少症（G3；各4.2%）。没有4-5级TRAE。

结论：研究结果显示帕尼单抗和尼拉帕利的组合具有可接受的安全性，并且在患有晚期RAS WT mCRC的患者中显示出很好的抗肿瘤活性。

参考文献：

Diab M, Gbolahan OB, McCook-Veal A, Shaib WL, Wu C, Akce M, Liu Y, Lesinski GB, El-Rayes BF. 2023. Nipavect: Phase II study of niraparib and panitumumab in advanced RAS WT colorectal cancer. 41:3579-3579.