Nat Chem Biol ：还在被“痒”困扰？雷晓光/杨勇/姜道华发现治“痒”新方法

慢性瘙痒或瘙痒症通常与各种形式的皮炎相关，如老年性干燥症和特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)，影响着全球数百万人。组胺H1受体拮抗剂通常被用作止痒治疗，但对许多类型的瘙痒通常无效。因此，对瘙痒治疗新疗法的需求尚未得到满足。目前，瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)通道是人们关注的焦点，越来越多的证据表明它们在疼痛和瘙痒感知中起着关键作用。

TRP通道是一类非选择性阳离子通道，作为各种物理和化学刺激的传感器。其中，香草色氨酸(vanilloid TRP, TRPV)亚家族由6个成员(TRPV1-TRPV6)组成，4个(TRPV1-TRPV4)被热激活。其中TRPV3通道在皮肤生理中起着至关重要的作用。TRPV3功能障碍可引起皮肤病，包括奥姆斯特德综合征。然而，缺乏有效和选择性的抑制剂阻碍了TRPV3作为治疗靶点的验证。

2022年10月27日，北京大学化学学院雷晓光教授、中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授与中科院物理所姜道华研究员合作在Nature Chemical Biology 杂志在线发表题为“Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist”的研究论文，这项研究发现Trpvicin是TRPV3的一种有效的亚型选择性抑制剂。Trpvicin在小鼠模型中显示出抑制瘙痒和脱发的药理潜力。

TRPV3是一个钙渗透性的非选择性阳离子通道，对中等温度(~33°C)和化学刺激，如合成小分子(如2-氨基乙氧基二苯硼酸盐(2-APB))和许多天然化合物(如樟脑)反应。TRPV3主要在表皮和毛囊角质形成细胞中表达，在皮肤功能的许多方面发挥重要作用。特别是之前的研究表明，TRPV3的一系列致病突变，包括G573S、G573C、W692G和G568V与Olmsted综合征(OS)有关。此外，最近的研究表明TRPV3与其他皮肤疾病相关，如AD22。与其他热-TRP3通道相反，TRPV3在重复刺激后变得敏化而不是脱敏，这表明必须抑制TRPV3来缓解TRPV3相关的疾病。因此，识别靶向TRPV3的有效小分子可能为相关疾病的治疗提供治疗效益。

最近报道的TRPV3的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构揭示了热、激动剂或脂质对其敏感和门控调节的分子机制。洗涤胶束中TRPV3的结构表明，在敏化过程中，孔衬S6螺旋发生了α-到π-螺旋的转变。有趣的是，脂质纳米盘中TRPV3的结构表明，尽管S6螺旋结构仍然采用π-螺旋结构，但脂质结合可以使选择性过滤器(SF)和细胞内门处于关闭状态。这些结果表明，TRPV3在天然脂质环境下的激活机制复杂，并提示TRPV3的致敏作用受脂质或化学刺激的调节。然而，TRPV3被强效拮抗剂抑制的机制仍不清楚。同时，由于缺乏拮抗剂结合位点的详细结构信息，阻碍了TRPV3选择性强效抑制剂的合理设计。

在这项研究中，研究人员确定了化合物N-(5-(2-(2-氰丙基2-基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酰胺(N-(5-(2-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,6-dimethoxypyrimidine-5-carboxamide, Trpvicin)是一种有效的TRPV3亚型选择性拮抗剂，并在多个小鼠模型中证明了Trpvicin的有效性。

图1. Trpvicin抑制TRPV3（图源自Nature Chemical Biology ）

进一步通过确定TRPV3和与Trpvicin复合物的致病性G573S突变体的冷冻电镜结构揭示了详细的配体结合位点，并绘制了该拮抗剂的详细结合袋，提示Trpvicin通过使其稳定在封闭状态来抑制TRPV3通道。此外， G573S突变结构表明，突变导致孔隙膨胀，产生本构开放活性。由此，G573S突变体的结构为致病突变如何导致TRPV3的过度激活提供了机制上的见解。不仅如此，Trpvicin还可以通过扩大的激活门或开窗进入中心腔的附加结合位点，从而抑制G573S突变体。

图2. Trpvicin作用下G573S-C2的对称重塑和孔隙堵塞（图源自Nature Chemical Biology ）

总的来说，这项研究结果为Trpvicin抑制TRPV3的机制提供了深刻的见解，并为TRPV3相关药物的开发提供了支持，同时为这类疾病的相关药物开发提供了结构药理学基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01166-5