Nature/EMBO J ：武汉大学宋保亮团队发现胆固醇修饰SMO对Hh信号通路的激活至关重要
2022-12-26 iNature iNature 发表于上海
Hedgehog (Hh)信号通路在胚胎发育中起着关键作用。
Hedgehog (Hh)信号通路在胚胎发育中起着关键作用。Hh结合到Patched1 (PTCH1)抑制Smoothened (SMO)，从而激活下游信号转导。胆固醇对SMO富半胱氨酸结构域(CRD)的共价修饰对SMO的功能至关重要。SMO的胆固醇化是一种钙加速的自加工反应，STIM-ORAI介导的储存操作钙进入促进胆固醇化和核内体定位的SMO的激活。然而，目前尚不清楚Hh-PTCH1的相互作用是否调控内质网(ER)定位的SMO的活性。
2022年12月16日，武汉大学宋保亮团队在 EMBO Journal（IF=14）在线发表题为“GRAMD1/ASTER-mediated cholesterol transport promotes Smoothened cholesterylation at the endoplasmic reticulum”的研究论文，该研究表明GRAMD1/ASTER 介导的胆固醇转运促进内质网SMO胆固醇化。该研究发现PTCH1抑制了来自ER的依赖于COPII的SMO输出，而Hh促进了这一过程。
SMO胞浆尾部的RRxWxR氨基酸基对COPII识别、纤毛定位和信号转导活性至关重要。Hh和PTCH1调节ER定位的SMO的胆固醇修饰，而SMO的胆固醇化加速了它从ER的退出。GRAMD1/ASTER固醇转运蛋白促进胆固醇从PM转移到ER，导致SMO胆固醇化增加和Hh信号增强。总之，作者揭示了GRAMD介导的胆固醇转运在ER驻留SMO成熟和Hh信号通路中的调节作用。
另外，2022年8月3日，武汉大学宋保亮团队在Nature 在线发表题为“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究论文，该研究表明靶向ASGR1可上调LXRα、ABCA1和ABCG5/G8，抑制SREBP1和脂肪生成，从而促进胆固醇排泄并降低血脂水平。
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