Nature：星形胶质细胞关闭运动回路的关键时期：提高成人大脑可塑性成为现实

在果蝇身上已经发现了一种机制，这种机制可以使被称为星形胶质细胞的细胞向神经元发出信号，从而关闭了形成运动行为的发育窗口。

在生物体的发育过程中，形成神经系统的某些部分对输入信息的变化特别敏感。打断这些关键时期可能会对神经元连接和大脑功能产生终身影响。例如，儿童时期是语言习得的关键时期。有人认为，危急时期的改变在神经发育障碍(包括自闭症谱系障碍和精神分裂症)中起着一定作用。关键时期已经在视觉系统中得到了广泛的描述，但是，直到现在，对非感官系统的关注还很少。Ackerman等人在Nature杂志上撰文，填补了这一差距。作者确定了黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)运动回路发育的关键时期，并建立了该系统关闭关键时期的细胞和分子基础。

在关键时期，神经元连接可以通过几种方式重塑。Ackerman等人主要研究自稳态的可塑性，其中的变化发生在整个神经元—包括树突结构的大小(树突从其他神经元接收突触连接)、突触的数量和突触传递的电脉冲的强度。

首先，作者使用了一种名为光遗传学的技术来激活或抑制aCC和RP2运动神经元这两类神经元的神经元活动。当他们使神经元沉默时，细胞树突的长度和体积都增加了。相比之下，光基因激活导致树突缩回。这些变化只在幼虫孵化后8小时对神经元活动进行操纵时才会发生，只需操纵15分钟就能看到效果。

接下来，Ackerman和他的同事询问树突形状的变化是否转化为aCC和RP2运动神经元兴奋性和抑制性突触连接数量的变化(这些突触分别激活和抑制神经元活动)。神经元的光遗传沉默导致抑制性突触数量的减少和兴奋性突触的增加。树突的扩张和突触组成的改变共同使神经元重新平衡了神经元的活动，抵消了光基因沉默的影响。aCC和RP2神经元的光遗传激活导致兴奋性突触数量减少，但没有导致抑制性突触数量增加，这可能是由于树突收缩后可用于形成连接的细胞膜数量有限。综上所述，这些发现表明果蝇运动系统发育中存在着树突结构和突触数量稳态变化的关键时期。

塑造一个运动回路。a, Ackerman等已经确定了一个关键时期，在这个时期，运动回路涉及称为aCC和RP2的运动神经元。在幼虫孵化后的8小时内，树突(从其他神经元接收突触输入)的结构可以被修改，但这些树突在关键时期结束后趋于稳定。b，关键时期神经元活动的沉默导致树突的扩张。相反，神经元激活会导致树突收缩。c，当邻近的星形胶质细胞成熟时，临界期结束。成熟的细胞产生蛋白Nlg2，它与神经元树突上的Nrx-1蛋白相互作用，这种相互作用导致了被称为微管的结构的稳定，而微管又反过来阻止了进一步的树枝状重构。

是什么导致了这些变化?神经元通常与星形胶质细胞密切接触，星形胶质细胞有助于调节突触发育和维持大脑功能。因此，Ackerman等人使用基因工程来消除果蝇中的所有星形胶质细胞。突变果蝇的树突重塑在幼虫孵化后的8小时内继续进行，但在8小时之前，树突重塑的数量没有增加。这些发现表明，星形胶质细胞调节了aCC/RP2系统的关键期关闭的时间，但没有调节在这个时期可塑性的潜力。这是一个关键的区别，因为它表明了两种现象背后的不同机制。

因此，Ackerman和他的同事们试图找出关闭这一关键时期的机制。他们使用一种称为RNA干扰筛选的技术来抑制幼虫星形胶质细胞中不同mRNA分子转化为蛋白质，然后分析每只果蝇的关键时期结束的时间。这使他们能够识别可能调控关键时期关闭的基因。有几个基因的RNA干扰导致了关键时期的延长，但在许多情况下，它们的抑制也对星形胶质细胞的形状产生了深远的影响，使得很难将星形胶质细胞发育的作用与调控关键时期的特定作用分离开来。作者选择了nlg2基因作为研究对象，抑制该基因可延长星形胶质细胞的临界期，而不改变星形胶质细胞的形状。

在小鼠等效的基因家族中，neuroligins已经与大脑视觉皮层的关键时期星形胶质细胞的成熟有关，而星形胶质细胞的成熟与这个关键时期的关闭密切相关。在果蝇中，Nlg2蛋白与神经蛋白1 (Nrx-1)相互作用，Ackerman和同事发现该蛋白位于运动神经元树突中。作者表明，使用RNA干扰抑制aCC和RP2神经元中的Nrx-1延长了临界期，因此，Nrx-1可能是星形细胞Nlg2的神经元受体，在关键期关闭的调节。与这一想法相一致的是，在星形胶质细胞中过表达nlg2或在aCC/RP2树突中过表达Nrx-1提前关闭了关键时期，将其缩短到幼虫孵化后4小时。

中断关键时期可能会对神经回路的功能和行为产生持久的后果。事实上，Ackerman和他的同事们发现延长关键时期(通过操控Nrx-1或nlg2)会导致异常的运动行为，操控1.5天，幼虫会以异常的螺旋模式移动，这是一个很好的分析时间，因为在这个阶段，幼虫正在积极进食并通过培养基。这些行为上的改变强调了在关键时期适当选择时机的重要性。

Ackerman及其同事的工作为未来的实验提出了问题。例如，Nlg2和Nrx-1之间的相互作用是如何调节临界期的?目前的工作确定了相互作用在稳定结构聚合物(称为微管)方面的作用，因此在稳定树突本身的结构方面也起到了作用。然而，导致微管稳定性的机制仍有待探索。

此外，nrlg2和Nrx-1的生成动态仍有待确定。这些蛋白质可以通过树突的收缩或扩张来调节吗?星形胶质细胞中nlg2表达的减少会导致树突缩回吗?

作者提供了令人信服的证据，星形胶质细胞在调节关闭一个关键时期的突出作用。星形胶质细胞调节哺乳动物视觉系统的关键期可塑性，包括通过分泌的蛋白质如chordin-like 1和hevin的作用。目前的研究表明，星形胶质细胞不仅可以调节感觉系统的关键时期，也可以调节运动系统的关键时期。识别控制关键时期闭合的机制是特别有趣的，因为闭合的改变会破坏正常的神经发育。因此，这些发现可能导致对神经发育障碍(如精神分裂症)的机制的深入了解。此外，识别关键时期关闭的机制可以使研究人员了解大脑如何在成年期变得不那么可塑性，为提高脑损伤或疾病后的神经可塑性提供新的治疗途径。

研究还表明，星形胶质细胞在调节关键时期的作用延伸到无脊椎动物，从而突出了这些细胞在神经系统发育和成熟中的中心地位。星形胶质细胞和相关的细胞类型(统称胶质细胞)是神经元可塑性的主要调节因子，特别是在稳态和回路变化的背景下。今后，对关键时期的研究必须考虑到神经胶质的贡献。

原文出处

Ackerman, S. D., Perez-Catalan, N. A., Freeman, M. R. & Doe, C. Q. Nature 592, 414–420 (2021).