Gastroenterology：中山大学万国辉团队揭示微卫星稳定性高的结直肠癌的潜在治疗新策略

尽管免疫疗法在微卫星不稳定性高(MSI)的结直肠癌(CRC)中显示出实质性的进展，但它对微卫星稳定性高(MSS)的结直肠癌的疗效有限。在当前的免疫治疗方法中，迫切需要确定逆转免疫抑制和启动MSS肿瘤的组合。

2023年12月6日，中山大学万国辉团队在Gastroenterology在线发表题为“Galectin-7 induction by EHMT2 inhibition enhances immunity in MSS colorectal cancer”的研究论文，该研究发现EHMT2抑制半乳糖凝集素-7的诱导作用能够增强MSS结直肠癌的免疫。该研究发现EHMT2，一种组蛋白甲基转移酶，是MSS CRC的潜在靶标。EHMT2抑制通过改变细胞因子的表达，将MSS肿瘤的免疫抑制微环境转变为免疫调节微环境，从而导致T细胞介导的细胞毒性激活和对抗PD1治疗的反应性提高。

该研究观察到半乳糖凝集素-7在EHMT2抑制下上调，将“冷”的MSS肿瘤环境转化为T细胞炎症环境。从机制上讲，CHD4通过募集EHMT2形成共转录沉默复合体来抑制半乳糖凝集素-7的表达。半乳糖凝集素-7可增强MSS结直肠癌的抗PD1疗效，作为一种有效的辅助细胞因子治疗。该研究结果表明，靶向EHMT2/galectin-7轴可能为MSS CRC的免疫治疗提供一种新的联合策略。

晚期结直肠癌(CRC)由于其低至14%的5年生存率而提出了重大的临床挑战。虽然人们对晚期结直肠癌分子结构的了解已经有所提高，但迫切需要一种有效的治疗算法。免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法在微卫星不稳定性(MSI)患者中显示出有效的抗肿瘤活性CRC，但其对95%的微卫星稳定性(MSS)晚期结直肠癌患者的疗效有限。最近的证据表明，将ICB与细胞毒性化合物、抗血管生成药物和分子靶向治疗相结合，可能克服原发性MSS肿瘤对免疫治疗的耐药性。然而，需要进一步的转化研究来优化联合策略，以增强晚期MSS肿瘤的免疫治疗。

结直肠癌异质性源于疾病进展过程中的遗传和表观遗传改变。虽然肿瘤突变负担可作为免疫治疗的预测性生物标志物，但异常表观遗传事件在免疫治疗耐药中的作用尚不清楚。越来越多的证据表明，ICB联合表观遗传抑制剂可使低免疫原性肿瘤对免疫治疗敏感，并克服原发性ICB耐药。最近的研究表明，表观遗传修饰剂与ICB联合使用具有持续抗肿瘤功效的潜力。CRISPR/Cas9功能缺失筛选可以优先考虑免疫治疗中的基因发现，以表观遗传学为重点的单向导RNA文库和患者衍生模型显示出更有效的CRISPR筛选。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

该研究使用MSS患者原发CRC肿瘤细胞及其自身免疫细胞共培养模型，采用了一种以表观遗传学为重点的体外CRISPR筛选。该研究发现EHMT2是增强MSS CRC中ICB敏感性的有效靶点。EHMT2抑制增加了半乳糖凝集素-7的表达、CD8⁺ T细胞的募集和活化，从而与抗PD1治疗产生协同作用。该研究建立了一个具有功能性免疫的快速靶点发现的体外平台，并将EHMT2与不良预后联系起来，为双重抑制EHMT2和ICB治疗MSS型结直肠癌提供了原理证明。

原文链接：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)05569-5/fulltext