Sci Transl Med：以毒攻癌！蝎毒修饰的CAR-T免疫疗法精准对抗胶质母细胞瘤
2020-03-06 Walter 转化医学网
导读：CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是目前有希望治愈癌症患者的手段之一：对患者体内分离出的T细胞进行基因改造和诱导增殖后，将其重新输入患者体内，大大提升抗癌效率和靶向性。然而，免疫疗法尚具有脱靶率高、副作用大、肿瘤类型特异性高等缺点，无法在临床上广泛应用。
导读：CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是目前有希望治愈癌症患者的手段之一：对患者体内分离出的T细胞进行基因改造和诱导增殖后，将其重新输入患者体内，大大提升抗癌效率和靶向性。然而，免疫疗法尚具有脱靶率高、副作用大、肿瘤类型特异性高等缺点，无法在临床上广泛应用。
近日，美国希望之城国家医疗中心的Micheal Barish 和Christine Brown团队在Science Translational Medicine上发表重要工作。研究者使用蝎毒中的氯毒素修饰CAR-T细胞，发现其对胶质瘤母细胞细胞的靶向性、选择性、安全性均大幅提升。目前该机构还开放了该疗法的第一项临床实验。
胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高对星型胶质细胞肿瘤，是最常见、最致命的人类癌症之一。由于GBM细胞在大脑各处扩散，呈浸润性生长，难以切除，因此治疗难度极高。并且不同阶段的肿瘤内部存在高度异质性，例如原发性GBM中表皮生长因子（EGFR）基因发生扩增和过表达，而继发性GBM主要特征为p53突变，有针对性地设计CAR-T细胞也存在巨大挑战。
CAR-T细胞的靶向域中通常被掺入单克隆抗体序列，从而能够识别并杀死表达相应抗原的肿瘤细胞。本研究的CLTX-CAR使用的识别域序列，是来自以色列金蝎蝎毒中的氯毒素，一种由36个氨基酸构成的多肽。此前研究表明，氯毒素与胶质瘤母细胞结合能力极强。
因此，研究者在来自GBM患者切除的肿瘤组织样本中进行实验，比较氯毒素修饰与在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力，发现CLTX-CAR T细胞更能够精准靶向、识别并杀死胶质瘤细胞，与靶细胞结合率远高于其他几种CAR-T细胞。
CLTX-CAR T细胞靶向效率更高
进而，研究者发现CLTX-CAR-T能很大程度避免损伤大脑和其他器官的非肿瘤细胞。在细胞和动物实验中，研究者均证明了氯毒素能高度选择性、专一性地杀死人胶质瘤母细胞，几乎没有脱靶性和毒性。
CLTX-CAR T细胞具有高度靶向性
希望之城的Chritine Brown博士说：“我们研发的氯毒素修饰的CAR-T疗法扩充了现有的免疫疗法，使更多难以治愈的胶质瘤母细胞癌患者拥有更可靠的选择。我们用全新的识别域序列修饰CAR-T，开创了一种全新的免疫疗法。”
Micheal Barish博士是改造靶向GBM的CLTX-CAR-T的先驱。目前，氯毒素这种蝎毒已经广泛应用于临床胶质母细胞瘤的切除手术的辅助成像，还能携带其他放射性分子和治疗药物靶向到GBM细胞中。
Barish博士说，就像蝎子用浸满毒液的尾部精准刺向它的猎物，我们用氯毒素指引T细胞靶向肿瘤细胞，并且仰赖CLTX-CAR T细胞灵活移动的特点，积极地监视并主动追踪大脑中的癌细胞。利用这种免疫疗法，在治疗初期杀死肿瘤细胞比例越高，阻止GBM生长或复发的可能性就越大。
本文的第一作者Dongrui Wang是希望之城医疗中心的博士生，也是建立CLTX-CAR T细胞平台的首席学者；他发现了氯毒素与胶质瘤母细胞膜上结合的重要位点为基质金属蛋白酶2。“虽说是“以毒攻癌”，但真正起作用的并不是蝎毒，而是其背后牵引的T细胞。”
氯毒素结合胶质瘤母细胞膜上基质金属蛋白酶2
这项疗法较现有手段大大提高肿瘤靶向性、效力，降低治疗毒性，对改善胶质母细胞瘤患者的预后具有重大的潜在意义。目前，CLTX-CAR T免疫疗法已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，正在进行首次临床实验以筛查潜在的GBM患者。
原始出处：
Dongrui Wang, et al. Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Science Translational Medicine. 4th March, 2020.
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