不同寻常的抗NMDAR脑炎：临床实践

论坛导读：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis）是一种罕见的自身免疫性疾病，与靶向NMDAR Glu n1亚单位的抗体有关。尽管在成人中是最常见的自身免疫性脑炎(AE)，在儿童中是第二位的，但它仍然被认为是一种罕见的疾病(ORPHA: 217253 )，估计发病率为每年每百万人口1例。 

病理机制

2007年Dalmau 等发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。抗NMDAR脑炎最初被描述为与异常表达神经抗原的卵巢畸胎瘤相关的副肿瘤神经综合征（PNS)，导致针对中枢神经系统的免疫交叉反应。Chefdeville等人发现与抗NMDAR脑炎相关的卵巢畸胎瘤含有神经胶质组织，其中82%表达NMDAR的GluN1亚单位。

最近的荟萃分析显示，副肿瘤病例仅占病例的25%，这表明其他未知的致病机制可能导致抗NMDAR脑炎的免疫耐受崩溃。同样，一些病毒感染被报道为抗NMDAR脑炎的触发因素，尤其是单纯疱疹1型病毒(HSV1)脑炎。一项针对HSV1脑炎患者的前瞻性研究发现，27%的患者在平均潜伏期32天后出现自身免疫性脑炎，且所有这些患者都出现了针对神经元抗原的脑脊液抗体，其中64%的患者出现了针对NMDAR的抗体。

感染后自身免疫性脑炎的潜在致病机制仍不清楚，但已提出了几种假说。例如，基于血清学研究，提出了涉及分子模拟和慢性多克隆扩增的机制，尽管这种可能性无法解释所报道的针对神经抗原的多种抗体，也无法解释其他感染(如日本脑炎)也与感染后自身免疫性脑炎相关的事实。相反，HSV1脑炎通常与涉及颞叶的强烈炎症和坏死病变相关，这些病变最终可能释放多种神经抗原并触发异常的自我直接免疫反应。值得注意的是感染后自身免疫性脑炎，即使有NMDAR抗体，也可能代表着与特发性或畸胎瘤相关的抗NMDAR脑炎不同的病例，因为后者通常表现出更好的长期结果。疱疹后抗NMDAR脑炎预后更差背后的机制仍不清楚，并且由于血脑屏障的破坏，T细胞或补体介导的细胞毒性的参与已被提出。

可见，在过去的10多年里，抗NMDA受体(NMDAR)脑炎从一种罕见的副肿瘤综合征转变为非病毒性脑炎的最常见病因。它以进行性精神病、癫痫发作和自主神经功能障碍的暴发性表现出现，如果不治疗会导致死亡。然而，快速识别和治疗可以使许多患者存活并恢复到基线功能水平。虽然最初与卵巢畸胎瘤相关，但现在与其他肿瘤相关，并可反映病毒后事件。

临床表现

抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性副肿瘤相关的边缘叶脑炎，发病年龄从2个月-90岁不等，平均年龄为21岁，儿童和成年女性为好发人群。临床表现以记忆力下降、 精神症状、 意识障碍及运动障碍等症状为特点。该疾病常合并肿瘤， 多数为畸胎瘤， 少数合并小细胞肺癌、 前列腺癌、 颅内肿瘤等恶性肿瘤。

抗NMDAR脑炎的临床体征和症状包括前驱症状，如发病前几天至几周的发热、流感样疾病或头痛。随后是神经精神变化，包括记忆缺失、昏迷、运动障碍、癫痫发作以及自主神经和语言功能障碍。据报道，25%的抗NMDAR脑炎患者也存在癫痫持续状态(SE)。与任何其他病因引起的SE不同，抗NMDAR脑炎继发的SE往往对标准抗癫痫药物的反应不佳，同时经常进行监测和住院治疗。根据癫痫发作的类型和持续时间，SE可能导致神经元损伤和/或死亡以及神经元网络改变。非难治性se的死亡率接近10%，而难治性和超难治性SE的死亡率分别上升到30%和50%。在抗NMDAR脑炎伴SE的急性期后，仍可考虑继续使用抗癫痫药物(AEDs)。

临床对于一些具有快速进展的精神症状或认知障碍、癫痫发作、异常运动或不明原因昏迷的患者要排查这个疾病。在这种疾病中，自身抗体作为一种诊断标记物并改变NMDAR相关的突触传递。在症状发作时，区分这种疾病与原发性精神障碍是具有挑战性的。症状的严重程度往往需要特别护理。除了临床评估，没有特定的预后生物标记存在。这种疾病在女性中更为普遍(女性与男性的比例约为8:2 ),约37%的患者发病时年龄小于18岁。

辅助检查

神经影像学生物标志物的发展是抗NMDAR脑炎的一个有趣的领域，因为MRI容易且广泛地获得，甚至在非研究或专业中心。对大量患者队列的分析表明，在疾病的急性期，只有25-50%的患者出现异常MRI。然而，由于发现的异质性，特别是颞叶和额叶的T2/FLAIR高信号，以及某些情况下的脱髓鞘病变，对特定模式的表征具有挑战性。有趣的是，发现急性期MRI异常是预后不良的独立预测因素。此外，尽管这些炎症性改变在病程中大多会消失，但一些患者随后会出现海马、小脑或弥漫性脑萎缩。虽然弥漫性脑萎缩与严重的急性期有关，但它与长期结果无关，因为它可能是可逆的。相反，小脑萎缩被认为是不可逆的，因此，与不良的长期结果有关。此外，先进的多模态结构成像和功能磁共振成像研究发现，尽管基线磁共振成像正常，但海马连接受损和白质改变，这与疾病的严重程度和记忆表现相关。

脑电图异常被认为是抗体介导的NMDAR突触功能破坏的结果，在80-90%的患者中发现异常，并被纳入可能的抗NMDAR脑炎的诊断标准中。与脑病相关的脑电图异常(主要是减慢，包括δ范围减慢)是最常见的发现(≈60%)，其次是癫痫样放电和电惊厥，分别检测到15%和10%。尽管这些脑电图检查结果大多不是特异性的，但一种被定义为极端δ-刷(EDB)的特征性模式，由一种普遍的节律δ活动和一种叠加的节律β活动组成，与抗NMDAR脑炎相关。

诊断标准

抗NMDAR脑炎的诊断可以基于Graus等人在2016年确定的标准来实现，该标准依赖于临床标准来达到可能的诊断，并且需要鉴定CSF中的IgG NMDAR抗体来进行确诊。只有IgG抗体已被证明在体外和体内是致病的，因此是这种相当定型的综合征的原因。这些IgG抗体靶向NMDAR的GluN1亚单位，导致其可逆内化并破坏与肝配蛋白B2受体的相互作用。这些抗体的致病作用以及脑脊液中CD19+ B细胞、CD19+和CD138+浆细胞的存在表明体液免疫是抗NMDAR脑炎的主要效应物。然而，组织病理学研究显示，不仅B和浆细胞实质浸润，而且CD3+ T细胞也被鉴定，表明细胞免疫也可能起作用。然而，没有证据表明神经元损失或补体或抗体的沉积，除了NMDAR抗体的可逆作用之外，这可以解释其对免疫疗法的总体良好反应。

• 可能标准

必须同时满足以下3项标准可诊断： 

1．快速起病(病程<3个月)，临床表现具备其中6项主要症状中的至少4项：

①异常行为(精神症状)或认知功能障碍

②语言功能障碍(连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默)

③癫痫发作

④运动障碍、异动症或 肌强直／异常姿势

⑤意识水平下降

⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足 

2．至少有其中1项辅助检查的异常发现：

①异常脑电图[局灶性或弥漫性慢波或节律失常、痴样放电或异常δ刷

②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带 

3．可排除其他可能的病因

 注：如伴发畸胎瘤则只需满足6项主要症状中的至少3项即可诊断

• 确诊标准

临床表现上出现前述6项症状中1项或多项；且抗NMDAR(GIuN1亚基)IgG抗体阳性；排除其他可能病因即可诊断注：抗体检测应包括脑脊液，如仅有血清样本，血清检测抗体阳性后需再做验证检测方可认为自身抗体结果阳性。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种罕见的自身免疫性疾病，与靶向NMDAR Glu n1亚单位的抗体的存在有关。自2007年被发现以来，人们已经做出了大量努力来识别临床、副临床和分子生物标志物，以更好地了解控制疾病进程的免疫机制，并确定治疗反应和长期结果的预测因子。然而，这些生物标志物中的大多数仍处于探索阶段，只有少数候选物达到了生物标志物开发这一始终复杂的过程的最后阶段，

治疗方法

抗NMDAR脑炎主要应用免疫治疗。免疫治疗是目前减少自身抗体产生和缓解其病理改变的有效手段。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。免疫治疗也可能用到其他药物如甲氨蝶呤与地塞米松等。抗NMDAR脑炎近半数患者对一线免疫治疗反应良好，但仍有少部分患者在接受更强的免疫抑制治疗后仍遗留严重的神经系统后遗症，如认知下降、肢体活动障碍、癫痫等。在肿瘤发现后及时手术切除能够显著缓解症状并降低脑炎复发率，常规排查肿瘤尤其是卵巢畸胎瘤，即使在疾病早期未发现合并肿瘤也应在24个月内长期随访。

参考文献

Dalmau J, Armangué T, Planagumà J, Radosevic M, Mannara F, Leypoldt F, Geis C, Lancaster E, Titulaer MJ, Rosenfeld MR, Graus F. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurol. 2019 Nov;18(11):1045-1057. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30244-3.

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